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Groupe d’intérêt – Aide Médicale à la Procréation

Lille, 9 mars 2001

Coordinateur : A.Hazout, 15 rue Faraday 75017 Paris Tél. :01 43 80 28 05 Fax : 01 42 27 14 43

Compte rendu par Jacques Buvat

Le groupe d’intérêt Aide Médicale à la Procréation a tenu à Lille sa première réunion le 9 Mars 2001. La réunion s’est déroulée dans le cadre superbe de l’hôtel Alliance, installé dans un ancien couvent des Minimes. Elle a réuni plus de cent vingt participants, et s’est avérée, de l’avis de beaucoup, un succès par son programme qui embrassait la plupart des sujets d’actualité en AMP, la qualité des intervenants, et les larges plages de temps laissées pour la discussion. L’organisation en avait été assurée par Jacques Buvat, André Hazout et Jean Marie Antoine, avec l’aide logistique des laboratoires Serono, Organon, Ferring et Ipsen-Beaufour que la SMR remercie ici.

Vous trouverez ci-après une synthèse des présentations. Bon nombre des exposés paraîtront ultérieurement dans les colonnes du bulletin en version plus complète.

Catherine Rongières a d’abord argumenté la problématique du choix du type de gonadotrophines urinaires (« Gonadotrophines urinaires ou recombinantes ? »). La différence de coût est impressionnante, et pourtant la plupart des études convergent dans leur conclusion que les recombinantes n’augmentent pas significativement le taux des grossesses ni des enfants vivants par cycle traité. Toutes convergent cependant également pour conclure à une efficacité supérieure de FSH recombinante en termes de nombre et qualité des ovocytes et embryons obtenus par unité de FSH, d’où, en Fécondation In Vitro, plus d’embryons congelés, moins d’amoules utilisées, et moins de jours de traitement, l’ensemble étant susceptible de compenser en partie l’augmentation du coût.

Elle a également repris le débat du rôle de LH dans la stimulation ovarienne. Alors qu’on l’avait longtemps considérée inutile, voire nocive, on a récemment reconnu qu’aussi bien en cas d’hypogonadisme hypogonadotrope qu’après désensibilisation par GnRH agoniste une quantité minimale de LH était très probablement nécessaire pour une maturation folliculaire optimale, au moins en milieu et en fin de phase folliculaire. Par exemple, sous GnRH agoniste, en cas de LH inférieure à 0.5 U/l en milieu de phase folliculaire, FSH pure obtient significativement moins d’embryons, quoique ceux qu’elle obtient soient de bonne qualité. Sous GnRH agoniste, ceci ne concerne cependant qu’une minorité des femmes, et en tel cas il suffit de 75 UI de LH urinaire, soit une ampoule de gonadotrophines urinaires, pour compenser le déficit.

L’intérêt spécifique des gonadotrophines à activité LH semble donc bien limité aujourd’hui aux rares situations où existe un déficit profond en LH endogène, qu’il s’agisse d’hypogonadismes hypogonadotropes, ou, pour une faible proportion d’entre elles, de femmes sous GnRH agoniste. L’adjonction à FSH rec. de doses personnalisées de LH recombinante reproduira certainement les mêmes résultats dans un proche avenir, permettant, si on le souhaite, de renoncer définitivement aux gonadotrophines urinaires et de faire bénéficier toutes les femmes de la sécurité sanitaire théoriquement propre aux gonadotrophines recombinantes, laquelle s’étendra prochainement à l’hCG recombinante. La sécurité sanitaire des produits recombinants a cependant été mise en cause au cours de la discussion, un intervenant ayant évoqué l’ajout de sérum de veau aux cultures de cellules de hamster utilisées pour la production des gonadotrophines recombinantes.

Jean Marie Antoine a ensuite entamé le débat « Schéma unidose ou multidose ? » à propos de l’utilisation des GnRH antagonistes. A cet égard il a présenté l’expérience du centre d’AMP de Tenon dans l’utilisation du Cétrorelix en protocole unidose. Il n’a pas observé de différence avec l’utilisation des GnRH antagonistes, en pratique la Triptoréline en protocole long, en ce qui concerne le taux des succès, et particulièrement celui des grossesses, non plus d’ailleurs, ce qui était plus inattendu, qu’ en ce qui concerne le nombre d’ampoules utilisées.

Dans son expérience du Cétrorélix 3 mg (éventuellement relayé, 4 jours plus tard, par des injections quotidiennes, de 0.25 mg), les critères de pronostic favorables étaient :

- Un déclenchement précoce, avant le 12^ème jour de la stimulation

- Une LH plasmatique déjà supérieure à 5 mUI/ml, le jour de l’administration du Cétrorélix

- Une chute de l’Estradiol après l’injection de Cétrotide, cet effet apparemment favorable suggérant l’inutilité d’ajouter de la LH pour compenser la baisse de sa sécrétion endogène à partir du moment où l’on administre le Cétrotide. Il est à noter que ceci s’opposait plutôt aux résultats présentés précédemment par Catherine Rongières, qui trouvait au contraire une tendance à la diminution des résultats lorsque la chute d’Estradiol était importante.

En défaveur du Cétrotide, un peu moins d’embryons congelés. Mais en faveur, la simplification du traitement, et la diminution des contraintes pour les patientes, qui, lorsqu’elles ont pu faire la comparaison, préfèrent généralement les antagonistes aux schémas avec désensibilisation par agonistes.

Cependant la faisabilité de la programmation des stimulations sous GnRH antagoniste restait un problème non réglé à l’hôpital Tenon. Un protocole basé sur l’emploi du Nomégestrol (Lutenyl^®) a dû être abandonné du fait de fréquentes métrorragies persistant au cours des stimulations. Plusieurs intervenants ont cependant précisé, au cours de la discussion, que dans leur expérience la programmation pouvait se faire efficacement en utilisant soit des progestatifs norstéroïdes comme la Noréthistérone (Primolutnor^®), soit tout simplement une pilule oestro-progestative.

François Olivennes a donné la réplique à Jean Marie Antoine en revoyant les résultats des études ayant comparé les antagonistes en doses multiples aux agonistes, le plus souvent Buséréline.

Tant le Cétrorélix que le Guanirélix préviennent efficacement la survenue d’un pic LH spontané lorsqu’ils sont administrés quotidiennement à faible dose. Comme avec le protocole monodose, bien qu’on obtienne un peu moins d’ovocytes et d’embryons, les taux de grossesses ne sont pas significativement différents de ceux obtenus avec les GnRH agonistes. Le fait que les taux de succès aient semblé initialement un peu plus faibles avec les antagonistes s’explique probablement par la courbe d’apprentissage des nouveaux schémas, car cette discrète différence n’a plus été retrouvée dans les études les plus récentes.

A l’avantage des antagonistes, une légère diminution du nombre d’unités de gonadotrophines dans les études randomisées, et surtout une diminution significative des hyperstimulations ovariennes.

A ce stade, il n’apparaissait pas d’argument définitif en faveur de l’un ou l’autre des protocoles unidose ou multidose. On pouvait tout de même souligner qu’avec le protocole unidose, on n’observait jamais de pic LH au cours des quatre jours suivant l’injection, la diminution du nombre des injections améliorant à l’évidence le confort de la patiente.

Le débat suivant portait sur l’étude de la vascularisation utérine et folliculaire au cours des stimulations en vue d’AMP. Bruno Salle plaidait pour la réalisation systématique d’un doppler de l’artère utérine en Fécondation In Vitro. D’abord pour mieux en prédire, ou en comprendre, les échecs : Les études ayant comparé les index vasculaires moyens au cours des cycles avec et sans grossesse ont fourni des résultats divergents. Certaines ont trouvé des index significativement plus élevés dans les cycles sans grossesse, mais d’autres n’ont pas confirmé ces données. Toutes les études concordent cependant sur le fait que certains types d’anomalies, comme un index de pulsatilité supérieur à 3, ou un spectre sans diastole ou sans protodiastole, excluent pratiquement toute chance de survenue d’une grossesse.

Les conséquences thérapeutiques d’une telle constatation restent pour l’instant limitées :

- L’amélioration de la vascularisation par l’administration prolongée d’aspirine faible dose n’a pas été confirmée dans toutes les études.

- Les bons résultats rapportés dans la seule étude ayant utilisé le Sildénafil (Viagra^®) qui se comporte grosso modo comme un donneur de monoxyde d’azote (NO), doivent pour l’instant être considérés comme anecdotiques.

- Par contre les premiers résultats des patchs de Trinitrine appliqués à partir du lendemain du transfert sont plus encourageants. Si l’étude randomisée d’Ohl ne montre pas d’avantage à l’administration systématique de la Trinitrine, les seules grossesses obtenues chez les femmes avec index de pulsatilité supérieur à 3 l’ont été dans le groupe sous Trinitrine, ce qui ouvre bien sûr des perspectives intéressantes.

On ne peut de toutes façons que gagner à identifier l’un des facteurs potentiels des échecs d’implantation.

Rénato Fanchin devait lui donner la réplique. Comme on pouvait s’y attendre, loin de plaider contre l’étude de la vascularisation, il a présenté les possibilités les plus récentes d’exploration des vascularisations utérine et ovarienne. Au-delà du doppler classique des artères utérines, le doppler énergie a permis d’affiner l’étude de la vascularisation endométriale, en visualisant les vaisseaux intra et sous-endométriaux, et en permettant d’en établir une véritable cartographie. Trois des quatre études récentes qui lui ont été consacrées concluent à une corrélation entre les résultats de la FIV, et donc la qualité de la réceptivité, et l’étude des vaisseaux endométriaux au doppler énergie, tant en terme de surface de ces vaisseaux, qu’en terme de flux. A cet égard le doppler énergie en trois dimensions (3D) s’avère particulièrement prometteur.

Mais le Doppler permet aussi d’étudier la vascularisation folliculaire, et particulièrement d’y objectiver des modifications du flux sanguin témoignant d’une néo-angiogénèse qui signe la qualité du follicule. L’importance pronostique de ce paramètre est indiquée par la corrélation significative entre vascularisation péri-folliculaire et d’une part chance d’obtenir un ovocyte en ponctionnant le follicule considéré, d’autre part qualité de cet ovocyte, chance qu’il produise un embryon, et qualité de cet embryon. Là encore le doppler énergie semble prometteur. Mais on attend des progrès supplémentaires de l’étude 3D, et de l’analyse assistée par ordinateur susceptible de réduire le facteur subjectivité dans l’analyse des images.

Au terme des exposés de Bruno Salle et de Rénato Fanchin, le débat pour ou contre l’étude de la vascularisation utérine fut vite clos faute de combattants : Pour chacun des protagonistes et chacun des discutants de la salle, à l’évidence l’étude doppler ne peut constituer qu’un plus et prendre une place de plus en plus importante dans l’évaluation de nos patientes FIV, plus spécifiquement, dans l’immédiat, au niveau des échecs d’implantation. Il existe cependant des limitations évidentes à l’éventualité d’un doppler systématique : principalement la lourdeur de cette approche et le manque de formation à cette technique de la plupart des spécialistes de la reproduction.

Jacques Demouzon a ensuite fait le point sur le projet de registre national des inséminations élaboré par la Société de Médecine de la Reproduction, en cours de développement sous la responsabilité du groupe d’intérêt AMP de la SMR.

Début 2000 une étude de faisabilité effectuée dans 13 centres d’AMP français s’est avérée concluante. Le taux moyen de grossesse par cycle n’a été que de 10%, soit guère plus élevé que ceux fournis par le Ministère de la Santé à partir des résultats de l’ensemble des laboratoires agrées français. Son niveau modeste a bien sûr réactualisé la querelle « stimulation mono ou pluri-folliculaire ? ». La discussion a abouti à la conclusion qu’une stimulation pauci-folliculaire, deux voire trois follicules dominants, est effectivement souhaitable. Quoiqu’il en soit, la collecte des informations n’a pas semblé poser de problème important aux participants au cours de cette étude de faisabilité.

Il a donc été donné suite au projet de registre national sur la base d’une saisie directe dans les laboratoires agréés, et d’un transfert des données via Internet à un ordinateur central géré par un administrateur dépendant de la SMR, avec analyse secondaire par un service d’épidémiologie en collaboration avec notre société. Le cahier des charges a été défini, le développement est en phase terminale, et le projet est actuellement aidé par le laboratoire Serono que la SMR remercie.

Edouard Amar est ensuite venu argumenter sa position dans le débat qui oppose partisans du prélèvement chirurgical et partisans du prélèvement percutané à l’aiguille, pour l’extraction des spermatozoïdes en vue d’ICSI chez les sujets azoospermes.

Lui-même privilégie le prélèvement chirurgical dans toutes les indications. En cas d’azoospermie excrétoire, la chirurgie offre en effet une petite chance de pratiquer simultanément une cure chirurgicale de l’azoospermie, et donc de guérir définitivement la stérilité. Elle augmente par ailleurs la chance d’obtenir une quantité importante de spermatozoïdes, permettant d’en congeler suffisamment pour couvrir les quatre tentatives d’ICSI qu’autorise la réglementation actuelle. Au contraire, la ponction à l’aiguille risquerait d’endommager les voies séminales, et compromettrait les chances ultérieures de réparation.

Quant aux azoospermies sécrétoires : Les résultats de la ponction à l’aiguille sont aléatoires, les résultats de la plupart des études comparatives plaident en faveur du prélèvement chirurgical, enfin seul le prélèvement chirurgical donne des chances de congeler suffisamment de matériel pour pouvoir éviter de devoir réintervenir pour une procédure d’ICSI ultérieure. Enfin la pénibilité des ponctions à l’aiguille n’est pas forcément moindre que celle des prélèvements chirurgicaux.

La discussion a été chaude. André Hazout a objecté de son expérience, et de plusieurs situations au cours desquelles la ponction à l’aiguille lui paraissait plus logique, tandis que d’autres ont souligné les limites de la congélation des spermatozoïdes testiculaires.

Daniel Lemler a tenu la gageure de nous faire réfléchir juste après le repas, aux premières étapes de la digestion (« L’enfant de l’AMP : Demandes, besoins, désir »). Particulièrement réfléchir au désir d’enfant tel qu’il nous est exprimé : Il nous a rappelé que, de même que ce n’est pas toujours ce que nos enfants demandent qu’ils veulent vraiment, ce n’est pas toujours ce que les adultes réclament qu’ils souhaitent vraiment, et particulièrement ce n’est pas toujours le traitement que les couples stériles nous demandent qu’ils veulent vraiment. Certains attendent en fait qu’on vienne enfin leur dire non, et par-là même les délivrer de poursuivre ce parcours du combattant déjà si long, et de pronostic si désespéré.

Laisser s’écouler un peu de temps entre le moment où la demande est exprimée, et celui où la réponse sera formulée, permettra probablement à nombre de couples d’évoluer d’eux-mêmes dans la prise de conscience de ce qu’ils souhaitent vraiment. Chemin faisant écouter leur réflexion peut aider le médecin à mieux personnaliser sa réponse.

Jean François Guérin nous a ensuite fait une mise au point très claire sur l’état des cultures embryonnaires prolongées. Développées à la fin des années 80 sous forme de co-cultures, elles se sont poursuivies depuis les années 90 avec les milieux séquentiels, au profit desquels les co-cultures ont été graduellement abandonnées en vertu du principe de précaution.

Dans les études comparatives, co-cultures et milieux séquentiels ont donné des résultats sensiblement comparables. Ainsi, appliquées à des populations de patientes non sélectionnées :

- Obtention à J5 de blastocystes à partir de 40 à 45% des embryons clivés à J2,

- En cas de transfert différé à J5, pas d’augmentation franche, ou augmentation seulement modeste du taux global des grossesses.

- Par contre augmentation franche du taux d’implantation par embryon transféré, à l’origine d’une franche augmentation des grossesses multiples si l’on ne réduit pas le nombre des embryons transférés.

- Enfin diminution de la performance de la congélation lorsqu’on la pratique au stade blastocyste, puisque le nombre d’embryons disponibles est nettement réduit, comme semble réduite leur qualité après décongélation.

Pour l’instant, cultures prolongées et transfert au stade blastocyste ne paraissent pas justifiées en routine. C’est probablement dans le contexte particulier des échecs répétés d’implantation qu’ils trouvent leur meilleure justification (à partir de 2 ou plutôt 3 échecs). Dans l’espoir d’augmenter les chances de grossesse, et en tout cas de mieux comprendre les raisons de ces échecs d’implantation, et de pouvoir fournir au couple une explication, qui peut contribuer à soulager sa perplexité anxieuse. Ces techniques sont également indiquées dans les situations où il faut absolument éviter une grossesse multiple.

La discussion a souligné que le bénéfice des cultures prolongées restait encore à confirmer, tenant compte du déficit en embryons congelés auquel elles exposent, et de l’incertitude quant au fait que les embryons n’ayant pas poursuivi leur évolution in vitro ne l’auraient pas non plus fait in vivo.

Jean François OURY a ensuite argumenté le débat « Diagnostic prénatal : Amniocentèse ou ponction trophoblastique ? ».

Par rapport à la classique amniocentèse à 16 semaines, que lui-même fait en réalité volontiers plus tôt, vers 13 semaines, si tout se présente au mieux, amniocentèse qui conduit tout de même le plus souvent, lorsqu’il y a lieu, à une interruption de grossesse particulièrement tardive, à 17-20 semaines, la biopsie de villosités choriales permet un diagnostic beaucoup plus précoce, même si l’on respecte un délai raisonnable pour la réaliser, permettant alors d’interrompre les grossesses anormales dès 12 à 13 semaines d’aménorrhée. En contre partie, le diagnostic qu’elle permet est un peu moins fiable : 98% contre 100% avec l’amniocentèse, et surtout elle augmente de façon modérée mais nette les risques d’arrêt de la grossesse : 1.7% contre 1% avec l’amniocentèse.

A partir de là il a proposé une stratégie consistant à réserver la biopsie de villosités choriales aux femmes à haut risque d’anomalie :

- Maladies monogéniques et métaboliques

- Signes d’appel échographique précoce, c’est à dire clarté nuchale, hygroma, omphalocèle.

- Anomalie structurelle parentale,

- Malformations liées au sexe,

réservant l’amniocentèse aux femmes à faible risque, type âge maternel, anomalie de l’HT 21, etc…

A noter l’intéressante ébauche de discussion sur la possibilité de proposer aux femmes de renoncer à l’amniocentèse lorsqu’elles ont âgées, mais que l’HT 21 est normal.

Dans son très brillant exposé, Jean Pierre Siffroi, nous a fait rêver sur les possibilités d’avoir à notre disposition dans un avenir pas trop lointain un moyen qui permette de diagnostiquer les anomalies génétiques fœtales, qu’elles soient chromosomiques ou géniques, sans faire courir le moindre risque à la grossesse. On pourrait ainsi envisager un dépistage précoce et absolument systématique des anomalies génétiques fréquentes type trisomie 21 ou mucoviscidose, ce qui, à l’évidence, rendrait le dépistage beaucoup plus efficace.

A cet égard, les perspectives offertes par le repérage des cellules fœtales dans le sang maternel sont très prometteuses. L’identification de ces cellules a été permise par la PCR et le FISH, et a permis d’affirmer non seulement leur présence dans le sang maternel, mais également d’identifier deux origines différentes, sanguine ou trophoblastique. Le repérage de ces cellules permettra probablement leur utilisation pour un dépistage précoce, puisqu’on en trouve dans le sang maternel dès la sixième semaine de grossesse, et qu’elles y persistent jusque l’accouchement.

En dépit de progrès rapides en ce domaine, il n’existe pas encore d’outil diagnostique suffisamment fiable pour être proposés dès à présent aux femmes enceintes. On peut en espérer d’ici quelques années. Le repérage des cellules fœtales dans le sang maternel bouleversera alors le diagnostic prénatal. Pour l’instant, le principal problème est de parvenir à isoler spécifiquement les quelques cellules fœtales qu’on peut trouver des myriades de cellules maternelles qui les entourent.

Pour terminer Françoise Arnal a fait le point des nouvelles possibilités offertes par le diagnostic pré-implantatoire en France, revoyant les conditions de mise en application dans notre pays, et les résultats du consortium européen. Parmi 565 cycles ayant comporté un DPI, le taux de grossesses cliniques était de 18% par cycle . A noter le taux élevé de grossesses multiples après FIV pour DPI (gémellaires 28%, triples 4%, avec l’accouchement de jumeaux dans 30%). Le taux des erreurs diagnostiques a été de 1,6%. Une proportion importante des couples a pourtant renoncé au diagnostic prénatal qu’on leur avait recommandé afin de rattraper ce taux d’erreurs encore significatif.

Septembre 2000

Le groupe d’intérêt ” assistance médicale à la reproduction ” s’est structuré à Tours . Lire la suite de cette entrée »

Groupe d’intérêt – Aide Médicale à la Procréation

Résultats de la pré-enquête sur l’insémination intra-utérine avec sperme de conjoint organisée par la SMR. Analyse des premiers dossiers (Etude de faisabilité)

présenté par J. de Mouzon, INSERM U292

Introduction

L’insémination intra-utérine avec sperme de conjoint (IAC-IU) est une pratique devenue très courante, mais très mal évaluée. Si ses indications théoriques sont claires, on ne sait en réalité que peu de choses sur la fréquence, la répartition réelle des indications, la pratique, les résultats, du moins au niveau national, contrairement à ce qui se passe pour la Fécondation In Vitro et l’insémination avec sperme de donneur. Or, il s’agit d’une technique d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) à part entière, qui ne peut être réalisée qu’avec la participation de laboratoires autorisés par le ministre de la santé après avis de la Commission de Médecine et de Biologie de la Reproduction et du Diagnostic Prénatal (CNMBRDP) et du Comité National d’Organisation sanitaire (CNOSS). Lire la suite de cette entrée »

Groupe d’Intérêt – Chirurgie de la Reproduction

Annulation de la 1ère journée du groupe Lire la suite de cette entrée »

Groupe d’intérêt – Chirurgie de la Reproduction

La première réunion est prévue à Clermont Ferrand les 9 & 10 juin 2000 en partenariat avec le CICE et la SFEG. Lire la suite de cette entrée »

Le groupe d’Intérêt Chirurgie de la Reproduction est en cours de constitution.

Ses coordinateurs sont P. Madelénat et A. Audebert.

La Chirurgie de la Reproduction ne connaît plus, semble-t-il, ses fastes des années 70 et 80, avec, entre autre, le développement de la microchirurgie, l’utilisation des lasers et des biomatériaux puis surtout la mise au point des techniques cœliochirurgicales…

L’avènement de la FIV et de nouveaux moyens diagnostics peu invasifs (imagerie) et les progrès des thérapeutiques médicales alternatives sont probablement, en partie, responsables du moindre intérêt porté sur cette activité chirurgicale. Lire la suite de cette entrée »

Groupe d’intérêt – Aide Médicale à la Procréation

Juin 2000

L’année en cours est celle de nombreux « challenges » ! Lire la suite de cette entrée »

à Paris

Une assemblée Générale ordinaire s’est tenue à Paris le 20 mai 2000, lors de nos deuxièmes Journées Annuelles.

Aucune élection n’était programmée et les rapports habituels ont été présentés par le Président, le Secrétaire, le Trésorier et le rédacteur du Bulletin ; ils ont été adoptés à l’unanimité des membres présents ou représentés.

Ces différents rapports sont disponibles pour tout membre qui souhaiterait les consulter, il suffit d’en faire la demande auprès du secrétariat administratif.

Les principaux points abordés ou décisions prises figurent dans les rubriques concernant la vie de la la SMR.

Effectif Le nombre des membres atteint à l’issue de l’assemblée générale près de 900. La liste des dernières adhésions figure dans la rubrique spéciale du bulletin, désormais habituelle.

La cotisation annuelle est désormais fixée à 350 francs, en raison de charges importantes, avec, en particulier, celles dûes aux différents mailings et d’un bilan financier, certes positif, mais n’offrant pas une sécurité suffisante pour assurer toutes les actions envisagées.

Groupe d’intérêt – Aide Médicale à la Procréation

17-18 Décembre 1999

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Groupe d’intérêt – Endocrinologie gynécologique

Compte-rendu des communications Lire la suite de cette entrée »