Le 3 février 2006, à Paris, a eu lieu une journée organisée par le Groupe d’Intérêt en Biologie de la Reproduction sur le thème sur le thème «Comment optimaliser la FIV jusqu’au transfert d’embryon».

• Le programme de la journée

Diapositives

• Introduction : Comment Optimaliser la FIV jusqu’au transfert de l’embryon ? – J.F. Velez de la Calle
• FIVATE en France : L’absence d’embryon en FIV ou en ICSI – Jean Luc Pouly et Jacques de Mouzon

Aspects cliniques de la FIVATE

• L’absence d’ovocyte – Pr René Frydman et Dr Daniel H. Mendez Lozano
• L’absence de gamètes – Isabelle Koscinski
• La qualité folliculaire et ovocytaire – Pr. Jean-Marie Antoine, Dr Olivia Fiori et Dr Jacqueline Mandelbaum
• Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne – Pr François Olivennes
• Le transfert impossible – B. Broussin

Aspects Biologiques de la FIVATE

• Le recueil de sperme impossible le jour de la FIV – Gilles Régnier-Vigouroux
• La contamination Bacterienne – Dr Jérôme Pfeffer
• L’absence de fécondation - Martine Dumont-Hassan
• L’absence de clivage – C. Wittemer
• La FIVATE et le blocage embryonnaire dans la culture prolongée – J.F. Velez de la Calle
• La FIVATE dans le cadre du DPI – T Anahory
• La FIVATE dans le cadre des risques viraux – Dr. Oriol Coll

Conclusions

• Comment optimaliser la FIV jusqu’au transfert de l’embryon – A. Audebert

Seattle, 12-17 octobre 2002

La SMR remercie trés vivement le laboratoire Organon de lui avoir permis de diffuser ces compte-rendus établis à son initiative

O-1 / O-209 – Destruction de fibromes utérins par ultrasons de haute densité

Deux communications ont présenté les premiers résultats de dispositifs permettant la destruction de fibromes utérins par ultrasons de haute intensité, à ventre fermé.

Le premier appareillage mis au point par des équipes de Seattle et de San Francisco¹ associe une imagerie obtenue par une sonde d’échographie abdominale à un générateur transvaginal HIFU (High Intensity Focused Ultrasound).

Cet appareillage a été testé avec succès sur des brebis en utilisant des intensités de 1000 à 2000 W/cm2 et des durées d’exposition de 3 à 10 secondes.

L’étude histologique des utérus traités montre une zone de coagulation tissulaire avec nécrose parfaitement bien délimitée.

La capacité d’utilisation de cet appareillage a été testée chez six femmes volontaires et a démontré que la longueur de la focale de 40 mm permettait d’intervenir sur la plupart des fibromes, à l’exception de ceux du fond utérin.

La seconde communication présentée par une équipe israélienne² associe l’utilisation d’un générateur HIFU par voie transcutanée à une imagerie par IRM.

25 femmes symptomatiques présentant des fibromes de 5 à 10 cm ont été traitées par cet appareillage. L’IRM permet une évaluation précise du volume des fibromes ainsi que de la zone soumise à l’élévation thermique par le générateur HIFU.

L’IRM a permis d’observer pour ces patientes une diminution de volume des fibromes traités de 85% en moyenne, ce résultat se maintient aux contrôles réalisés 6 mois plus tard.

Les 2/3 des patientes décrivent un soulagement clinique, sans constater d’effets secondaires.

1 – Présentation O-1
2 – Présentation O-209

O-214 – Anomalies chromosomiques des embryons obtenus après TESE chez des hommes ayant ou non une délétion de l’Y. (S.J. Silber et coll., Livingston NJ, USA)

Chacun s’inquiète des effets possibles d’anomalies sévères de la spermatogénèse sur les enfants nés après ICSI. L’auteur a d’abord pensé comparer les taux de fécondation et les taux de grossesses dans les TESE-ICSI avec azoospermie non obstructive avec les spermatogénèses normales et les azoospermies obstructives. Devant la difficulté de réaliser ce projet, l’auteur a préféré analyser les taux d’anomalies chromosomiques des embryons obtenus dans ces différents groupes.

Il s’agit d’une étude rétrospective. Un diagnostic pré-implantatoire a été réalisé par FISH avec 5 à 8 sondes sur un blastomère biopsié. Les embryons anormaux ont ensuite été réanalysés pour étudier les mosaïques.

Parmi 26 hommes avec une délétion AZF de l’Y, le taux de fécondation a été de 64% et le taux de grossesses de 47% chez ceux qui avaient une oligospermie sévère. Chez ceux qui avaient une azoospermie non obstructive les taux étaient respectivement de 36% et 14%. Parmi les couples ayant une délétion de l’Y le taux de grossesse pour les azoospermies non obstructives était de 26% et de 37% pour les azoospermies obstructives.

Les embryons de TESE-ICSI avaient un taux plus élevé de mosaïque chaotique que ceux obtenus par ICSI avec sperme éjaculé. 775 embryons ont été analysés dans le groupe ICSI : 42,6% étaient normaux et 26% avaient une mosaïque. Au contraire dans le groupe TESE-ICSI seulement 24% étaient normaux et 51% présentaient une mosaïque (p<0.0001).

L’explication serait que le centrosome mâle qui normalement organise le premier fuseau mitotique étant anormal dans certains spermatozoïdes, il s’ensuit une mosaïque dans les stades de clivage successifs. Ceci expliquerait aussi les moins bons taux de grossesse clinique.

O-56 – Le rapport FSH/LH peut être un facteur prédictif de réponse ovarienne (A. Shrim et coll., Israël)

Cette étude rétrospective concerne toutes les patientes incluses dans un programme de FIV sur une durée de 3 ans. Les patientes sont réparties en 3 groupes selon le rapport FSH/LH : > 2 (groupe 1), < 0,5 (groupe 2), 0,5 à 2 (groupe 3). Résultats : 729 patientes (FSH < 12) ont suivi 1776 cycles. Leur âge était identique dans les 3 groupes. Le nombre d’ovules recueillis, les taux de grossesse par cycle et par patiente étaient significativement plus bas dans le groupe 1.
Les auteurs en concluent qu’un rapport FSH/LH élevé est un facteur pronostique défavorable chez les patientes qui bénéficient d’une hyperstimulation ovarienne en vue de FIV.
Ce rapport FSH/LH peut s’élever avant même la survenue d’une élévation de la FSH. Il doit donc être considéré comme un facteur limitant de succès en FIV.

O-74 – Suivi des enfants de 5 ans conçus par ICSI (F. L. Gibson et coll., Australie).

Il s’agit d’une étude prospective concernant le développement comportemental de 99 enfants nés après ICSI, 80 après FIV, comparés à 113 enfants conçus naturellement. Tous les enfants avaient 5 ans au moment de l’étude. Celle-ci a été réalisée par questionnaires auprès de chacun des 2 parents, et un autre adressé au professeur de l’enfant. Les questions formulées avaient pour but d’évaluer le développement, le caractère et le comportement de l’enfant.
Les mères d’enfants nés après FIV ou ICSI sont décrites comme plus protectrices que les autres. Ceci n’influe pas sur le développement et le comportement des enfants, pour lesquels l’étude ne retrouve aucune différence vis-à-vis du groupe témoin.

O-10 – Réponse inflammatoire de l’endomètre à la présence d’un hydrosalpinx (V. Wells et coll, New-York, USA)

Les effets toxiques des hydrosalpinx sur l’embryogenèse ont déjà été démontrés in vitro chez la souris. Il est possible que les effets délétères des fluides tubaires en cas d’hydrosalpinx ne soient pas limités à une embryo-toxicité directe mais soient également liés au fait qu’ils induisent une inflammation endométriale.

Les auteurs ont donc recherché la présence de médiateurs de l’inflammation par biopsie d’endomètre chez des patientes porteuses d’hydrosalpinx. L’étude est rétrospective, concerne 30 patientes et 30 témoins à trompes normales.

Il est retrouvé une augmentation évidente et significative des leucocytes dans l’endomètre des femmes porteuses d’hydrosalpinx, ainsi qu’une élévation d’autres facteurs d’inflammation tels que les cytokines IL2. Cet endomètre inflammatoire peut être un facteur indépendant grevant le pronostic implantatoire de l’embryon.

Prélèvements testiculaires dans les azoospermies non obstructives (ANO) (Publication Human Reprod, Palermo, Schlegel P. et coll., 1999)

Comparaison entre :

- biopsie à ciel ouvert
- micro-dissection

L’intérêt de la micro-dissection est d’identifier les sites de production des spermatozoïdes.

Méthode :

Incision de l’albuginée sur toute la largeur du testicule qui est extériorisé. Repérage sous microscope (X15 à 20) de la vascularisation et prélèvements des tubules vascularisés sans toucher à la vascularisation elle-même. Les tubes sont également plus volumineux. Les spermatozoïdes sont obtenus par cathetérisme des tubes sémifères à l’aide d’un angiocath 24g ; si l’aspiration ne ramène pas de spermatozoïdes ou réalise une dissection enzymatique à l’aide de collagenase à 0,1 %.

Résultats :

- Volume des prélèvements : micro-dissection : 9,4 mg versus biopsie : 722 mg
- Prélèvements positifs : biopsies multiples : 41% versus micro-dissection : 63%
- Etudes échographiques 6 mois après : micro-dissection : aucune lésion visible versus biopsies : 70% de modifications échographiques.

Résultas de 309 prélèvements :

- Obtention de spermatozoïdes : 63%
- Taux de fertilisation : 60%
- Transferts : 182
- Taux de grossesse par prélèvements : 50%

Dans le syndrome de Klinefelter :

- 31 ICSI
- 28 prélèvements synchones/3 congélations
- Obtention de spermatozoïdes : 68%
- Taux de grossesse par prélèvement : 53%
- 15 enfants nés
Les résultats dans les syndromes de Klinefelter sont équivalents aux autres ANO (pas de grossesse après congélation).

Après chimiothérapie :

- 28 hommes avec azoospermie plus de 6 ans après chimiothérapie
- Obtention de spermatozoïdes : 47%
- Taux de grossesse : 31%
- Grossesse évolutive : 25%

Conclusion :

Indications :
- Insuffisance testiculaire
- Klinefelter
- Syndrome des cellules de Sertoli
- Chimiothérapie
- Cryptorchidie
- Arrêt de maturation
- Echecs de biopsies conventionnelles

Contre-indications :
- Echec d’un premier essai en micro-dissection
- Délétion complète AZF a et b

Les chances d’obtenir des spermatozoïdes ne sont déterminées ni par les taux de FSH, d’inhibine B, ni par le volume testiculaire

On propose donc :
- Si azoospermie obstructive : simple biopsie
- Faire dans les autres cas une enquête génétique
- Micro-dissection chez les hommes ayant une ANO avec une répartition hétérogène de la production de spermatozoïdes

Hyperplasies surrénaliennes non classique

La séance du 14 octobre sur la prise en charge de certaines pathologies des adolescentes est revenue sur les hyperplasies surrénaliennes non classiques dont la fréquence est estimée à 1% allant de 1 à 10% chez les patientes présentant une hyperandrogénie.

Cette pathologie autosomale récessive est liée à la mutation du gène CYP 21 de la 21 hydroxylase avec une association disparate entre le génotype et le phénotype. Celui-ci peut revêtir le tableau d’une PCO, d’où la nécessité chez une jeune adulte d’effectuer largement les investigations visant à diagnostiquer une hyperplasie surrénalienne non classique.

Les caractéristiques cliniques étudiées chez 44 patientes :

- Oligomenorrhée : 48%
- Hirsutisme : 77%
- Aspect échographique d’ovaires polykystiques : 36%
- Anomalies surrénaliennes à l’IRM ou au scanner : 40%

La présence de cette pathologie (jusqu’à 6% dans certaines séries) rend licite un dépistage chez les patientes ayant soit une histoire familiale d’hyperplasie surréalienne, soit une hyperandrogénie.

La 17 HP de base a une faible valeur prédictive positive

Le test à l’ACTH est plus sensible.

• La chute de la prévalence des formes non classiques à des taux élevés de 17 HP s’explique par le fait qu’à ces taux la forme est souvent complète.

La 17 HP < 2 ng/ml a une valeur prédictive négative de 97 à 100%.

Traitements :

- Les glucocorticoïdes améliorent le cycle chez les patientes jeunes. Leur nécessité semble diminuer avec l’âge.
- Antiandrogènes.
- Estroprogestatifs ou citrate de clomifène/HMG en cas de désir de grossesse.
- Nécessité d’une consultation préconceptionnelle

Conclusion :

- La fréquence des hyperplasies non classiques de la surrénale implique une vigilance particulière devant les patientes ayant un profil de PCO ou une hyperandrogénie ou une histoire familiale de bloc en 21 Hydroxylase.
- Le dépistage par la 17 HP est peu rentable
- Le test à l’ACTH permet le diagnostic
- Le diagnostic génétique ne permet pas de reconnaître tous les gens et se heurte au polymorphisme des mutations du gène CYP 21.
- Dans une mise au point récente sur le problème, D. Dewailly décrit comme suffisant pour le dépistage le dosage selon des critères bien défini de la 17-HP. Le test à l’ACTH n’est effectuée que quand la valeur se situe entre 2 et 4 ng/ml.

O-120 – Transferts d’embryons sous échographie : une méta-analyse d’essais randomisés (H. N. Sallam et coll., Egypte).

11 études concernant les transferts d’embryons sous échographie ont été relevées. 3 seulement étaient des études randomisées et ont été retenues (Coroleu 2000, Prapas 2001 et Tang 2001).

En combinant les informations des 3 études, il est montré que les taux de grossesses sont meilleurs après transfert sous échographie (401/1005 soit 39,9%) par rapport au transfert sans échographie (380/1216 soit 31,25%). (OR = 1.461, 95% CI = 1.226-1.740).

Idem pour les taux d’implantation (270/1420 soit 19,01% versus 200/1412 soit 14,16%) (OR = 1.423, 95% CI = 1.165-1.738).

Par contre, il n’y a pas de différence entre les 2 groupes pour ce qui est des GEU, avortements spontanés, grossesses multiples, transferts difficiles. Pas de différences non plus selon qu’il s’agit de transferts d’embryons frais ou congelés.

Cependant, s’il s’agit de transferts de blastocystes, il n’y a pas de différence de taux de grossesse dans les deux groupes.

O-122 – Incidence des grossesses gémellaires monozygotes après transferts de blastocystes (A. Milki et col, Stanford)

Etude de 197 grossesses obtenues après transferts de blastocystes. 5,6 % de grossesses gémellaires monozygotes contre 2% en cas de transferts à J2-J5 et 0,42% dans la population générale.

L’ICSI n’augmente pas ce risque. Le mécanisme est sans doute multifactoriel : hatching du blastocyste, altération de la polarité et diminution de l’adhésivité du bouton embryonnaire et augmentation de l’apoptose due au taux excessif du glucose dans le milieu de culture. Une information doit être donnée aux patientes compte tenu du risque obstétrical.

O-118 – Transfert d’embryons : choisir la localisation utérine (D. Frankfurter et coll., Providence, Royaume-Uni)

D. Frankfurter et coll ont réalisé une étude rétrospective comparant deux périodes successives : au cours de la première, les transferts ont été faits à 0,5-1 cm du fond utérin, au cours de la deuxième au niveau de la partie moyenne à basse de la cavité.

Dans tous les cas, il s’agissait de transferts d’embryons frais, réalisés sous échoguidage. Les deux groupes étaient non significativement différents en ce qui concerne les principaux facteurs de pronostic : âge de la femme, taux de FSH, nombre et qualité des embryons transférés. Les taux d’implantation (respectivement 14,1% et 20,6%) et de grossesse (39,6 % et 39,7%) ont été plus élevés dans la 2ème série (p<0,001) avec des tendances non significatives à une réduction du taux de GEU et à une augmentation des placentas praevia.

Les auteurs rappellent qu’au cours de la grossesse spontanée, l’implantation a lieu à la partie moyenne de la cavité. Le replacement à ce niveau serait par ailleurs moins traumatique pour l’endomètre, évitant en particulier de toucher le fond utérin.

Cependant, un biais ne peut être exclu sur le plan méthodologique. Un essai prospectif randomisé reste à faire mais l’auteur le considère désormais comme « non éthique ».

Session du 14/10/02 : Préservation de la fertilité chez les patients traités pour cancer.

1/ Chez l’homme, la congélation préalable des spermatozoïdes reste la technique de choix. Toutefois, l’ICSI après prélèvements testiculaires permet parfois d’obtenir une fertilité. Le délai de 1 an après le dernier traitement semble être le minimum requis pour accepter cette procédure.

2/ Chez la femme, la congélation ovarienne avant tout traitement connaît un essor, bien qu’à ce jour, aucune grossesse ne soit encore rapportée dans l’espère humaine. Les aspects techniques de la congélation et de préparations des fragments semblent de première importance.

3/ Les alternatives de « protection » de la fonction ovarienne sont les agonistes du GnRh et sur une étude animale les antagonistes du GnRh semblent être une voie d’avenir. Cependant, ces études préliminaires doivent être confirmées chez la femme et à grande échelle.

4/ En matière d’oncologie pelvienne, la chirurgie doit tendre vers une chirurgie conservatrice surtout chez la femme jeune avec désir de grossesse. Il est ainsi démontré qu’en présence de critères spécifiques et stricts, les cancers du col, du corps et de l’ovaire peuvent bénéficier de gestes opératoires limités et autorisant par la suite la grossesse.

O-11 – L’acide hyaluronique dans le milieu de transferts des embryons a-t-il une influence sur les chances de grossesse ? (W. Schoolcraft et coll., Englewood, CO).

Dans une étude prospective et randomisée, l’adjonction d’acide hyaluronique à la concentration de 0,5 mg/ml dans le milieu de transfert à J3 tend à augmenter les chances de succès (58,9% de grossesses versus 48,5%). Ces résultats pourraient s’expliquer par une meilleure compatibilité du milieu de transfert avec le fluide utérin. Pour les auteurs, cette technique pourrait d’une part augmenter les chances de succès et, d’autre part, permettre de réduire le nombre d’embryons transférés.

Session sur l’embolisation des fibromes 15/10/02

Il y a, aux USA, 600.000 hystérectomies par an dont 1/3 pour myomes. L’embolisation représente une alternative de traitement permettant une conservation utérine et une thérapeutique ambulatoire.

Techniquement parlant, il s’agit des mêmes modalités que l’embolisation utérine pour hémorragie de la délivrance.

L’embolisation a actuellement un taux de succès de 94% des cas en diminuant les métrorragies, les douleurs et le volume des myomes. Parmi les inconvénients de la technique, il apparaît une déficience ovarienne entre 5 et 15% des cas et ceci ayant une correspondance avec l’âge (+ de 40% après 45 ans). Cette complication doit être clairement expliquée aux patientes et rend cette technique peu, voire non indiquée chez les patientes avec un désir de grossesse.

Les autres complications décrites sont les aménorrhées (1%), la nécrose utérine (1/1000), l’embolisation d’un autre organe (vessie,… : 1/1000) dont les ovaires (5 à 15%), infection (1/1000), 3 cas de décès (accidents trombo-emboliques) et 3 sarcomes dont le diagnostic a été différé.

En conclusion, les points positifs de l’embolisation sont sa facilité de mise en place et son caractère ambulatoire. Ses points négatifs sont le risque de déficience ovarienne, le syndrome post-embolisation (fièvre, douleur…) et les complications potentielles.

Comment faire varier le flux sanguin utérin ?

L’intérêt de ce sujet est de connaître comment le flux sanguin peut être modifié car les perturbations de ce flux réduisent la réceptivité de l’endomètre. Les moyens d’appréciation sont le calcul de l’index de résistance et pulsatilité des artères utérines, l’aspect de la muqueuse et sa vascularisation.

Les oestrogènes diminuent l’index de résistance ainsi que l’index de pulsatilité alors que la progestérone les augmentent. Si l’index de pulsatilité est supérieur à 3,3, il n’y a pas de grossesse et ceci représente environ 9% des cycles spontanés.

Par contre, le calcul de cet index le jour du transfert embryonnaire n’est pas prédictif du succès.

A l’inverse, l’étude du flux endométrial le jour avant la ponction est prédictif de la réceptivité endométriale. En cycles stimulés, il n’existe pas de seuil pour l’épaisseur de l’endomètre en sachant qu’en dessous de 9 mm le taux de grossesse est diminué.

En don d’ovocyte, le seuil reconnu semble être 7,5 mm par accepter le transfert. Les médicaments connus pour faire varier le flux sont actuellement l’oestrogénothérapie. Ce traitement est d’autant plus efficace qu’il est administré par voie vaginale.

L’étude sur le sildenafil n’est pas démonstrative et demande à être confirmée. D’autres molécules sont actuellement testées : tocophérol et pentoxiphylline.

Des études à large échelle sont cependant nécessaire afin de prouver l’utilité de ces traitements en cours de techniques d’assistance à la procréation.

O-3 – Diagnostic précoce de G.E.U. (K.T. Barnhart et coll., Philadelphie, PA)

Le but de ce travail prospectif est de proposer une analyse moléculaire sur un échantillon de sang, pour un diagnostic précoce de GEU.

Un profil protéinique est établi chez des femmes présentant une grossesse intra-utérine évolutive ainsi que chez des femmes présentant une GEU d’âge gestationnel équivalent.

Les auteurs concluent que c’est avec l’association de 5 protéines qu’on obtient les meilleurs résultats : sensibilité 68%, spécificité 44%, valeur prédictive négative à 100%, valeur prédictive positive à 97%.
Commentaire : il est dommage que les protéines étudiées n’aient pas été nommées. Il faudra attendre la probable commercialisation du kit de mesure pour en savoir plus.

O-113 – hCG recombinant versus hCG-u (M.G. Retzloff et coll., Boston, MA)

Etude rétrospective cas-contrôle comparant 112 patientes par groupe selon le mode de déclenchement par hCG urinaire (10000 UI) ou par hCG recombinante (250 mcg).

Résultats :

Les auteurs concluent que leurs résultats en terme de nombre d’ovocytes, d’embryons et de grossesses sont nettement moins bons avec hCG recombinante. Des travaux prospectifs sont attendus pour vérifier ces premiers résultats.

O-117 – L’ICSI est-elle indiquée dans les faibles taux de fécondation inexpliqués ?
(W. Kuohung and coll., Boston, MA)

L’ICSI comme solution aux taux de fécondation trop bas et inexpliqués reste un sujet largement controversé. Les auteurs cités pour cette option : Nagy, 1993 (8 patientes), Benadira, 1999 (25 patientes).

Les auteurs qui n’ont trouvé aucun bénéfice dans ce cas : Tucker, 1992 (12 patientes), Gabrielsen, 1996 (162 patientes), Ziebe, 1997 (60 patientes), Tomas, 1998 (65 patientes), Miller, 1998 (22 patientes).

Le travail rapporté est rétrospectif de janvier 1998 à juillet 2002. Parmi 176 patientes dont les taux sont < 40 % en FIV, 36 sont enceintes et 140 n’ont pas de grossesse ou ont présenté une fausse couche biochimique.

Finalement, 71 patientes sont reprises en ICSI pour une 2ème tentative et sont comparées à un groupe d’ICSI pour stérilité masculine.

Résultats :

Dans ce travail l’ICSI semble être la solution lorsque les taux de fécondation en FIV sont insuffisants. Mais le bénéfice reste tout de même moins net dans les cas de stérilité inexpliqués.

Angiogénèse/ R.B. JAFFE / Lundi 14 Octobre/ Session Plénière

C’est la fabrication de vaisseaux à partir de capillaires existants, par action de facteurs angiogeniques. A opposer à la vasculogenèse de novo et embryonnaire.
C’est un phénomène important dans la physiologie du cycle mentruel, caractérisé par des autodestructions et des croissances cycliques (menstruation puis croissance endométriale, lutéolyse puis développement folliculaire, etc).
En pathologie, c’est un des processus de développement de certaines tumeurs.

Facteurs angiogeniques principaux :

- VEGF, 45Ka, glycoprotéine, module la migration cellulaire endothéliale, et sa maturation, régulée par l’hypoxie
- Angiopoiétine 1: même action que le VEGF,
- Angiopoiétine 2: antagoniste naturel de l’angiopoiétine 1 en se liant à son récepteur, expression sélective ovaire et placenta.
- Les inhibiteurs de l’angiogenèse: thrombostatine, endostatine, angiostatine, interféron γ, etc.
L’équilibre se fait entre facteurs angiogéniques locaux inducteurs et inhibiteurs (les deux plateaux de la balance).

“Cascade angiogénique” :

A partir de l’effraction de la basale, et grâce à la présence de facteurs angiogéniques in situ, les cellules endothéliales prolifèrent et s’organisent en tubules qui seront secondairement colonisés par le sang.

Cette angiogénèse physiologique est perturbée dans un certain nombre de situations pathologiques : témoin ou cause?

Exemples cliniques :

1- La surrénale foetale

Lieu de synthése du précurseur de l’estriol placentaire, répond au stress in utero.
L’ACTH stimule de façon dose dépendante le VEGF, l’Ag 2 et le P450 (enzyme de la stéroidogenèse) qui contribuent à l’architecture vasculaire et à l’homéostasie intrautérine.

2- Le placenta

Organe de la nutrition embryonnaire. Evolution des facteurs angiogéniques: élévation progressive et très modérée du VEGF durant la grossesse, diminution progressive et marquée de l’angiopoietine 2 (valeur voisine de l’axe des abscisses à la fin de la grossesse).
Pathologies de la vascularisation: avortement, préeclampsie; accouchement prématuré, retard de croissance intra utérin. Dans la pré-eclampsie, l’angiopoiétine 2 reste élevée.

3- L’utérus

Rôle dans les saignements anormaux? métrorragies, endométriose, carcinome.

4- L’ovaire

Folliculogenèse: primordial, pas de vaisseaux- primaires, 1 à 2 artérioles- antral, développement des vaisseaux de la thèque. Rôle de cette angiogenèse dans la sélection du follicule dominant? sa croissance? son atrésie? l’apport des gonadostimulines?
Corps jaune: la vascularisation s’achève en 3 jours en postovulatoire, avec croissance des vaisseaux de façon centripète. Rôle endocrine ?, dans la lutéolyse, l’apport des gonadostimulines ?

5- VEGF et OHSS

6- Cancer de l’ovaire.

Modèle de lignée cellulaire de cancer de l’ovaire : expression diffuse du VEGF. Injection intraperitonéale chez la souris athymique, immunodéficiente de cellules de cancer de l’ovaire, celles-ci se développent comme un cancer féminin. L’anticorps VEGF injecté en intrapéritoneal réduit l’ascite plus que le taxol. L’anti VEGF réduit la tumeur moins que le taxol mais c’est en association (antiVEGF + taxol) que la réduction est la plus nette. Résultats intéressants pour cette pathologie.

O-43 – L’ICSI, recours dans l’échec de fécondation de la FIV conventionnelle : expérience de Cornell (J. Hariprashad, New York, NY).

Etude rétrospective sur 5 ans, pauci ou échec de fécondation antérieure.
Patientes de moins de 38 ans, plus de 3 ovocytes matures. Sperme normal le jour du recueil (WHO).

Reprise du traitement soit en conventionnel (75 cycles) soit en ICSI (89 cycles). Age maternel égal dans les deux groupes.
- Taux de fertilisation : 44,6% conv. vs 77% ICSI / Embryons trans. 2,7 conv vs 3,4 ICSI
- Taux de grossesse par transfert : 19,6% conv vs 42,1 ICSI
- 19 échec de fécondation en conventionnel, 1 seul en ICSI

Seul le groupe des stérilités inexpliquées n’ a pas une efficacité améliorée par l’ICSI

O-79 – Caractéristiques cliniques de 42 patients oligo ou azoospermiques porteurs d’une microdélétion AZFc et 18 enfants conçus par ICSI (R.B. Oates et coll., Boston, MA)

Etude rétrospective. Aucune anomalie somatique de ces hommes.

Caryotype 46, XY sauf 2 patients. Pas de différence hormonale ou histologique testiculaire ou en positivité du recueil chirurgical (quand il a été fait), entre les oligo et les azoo. Age identique à des pères fertiles.

Résultats de l’ICSI non affectés par la microdélétion. 47 % de taux de grossesse en sperme éjaculé et 14% après biopsie (avec les ponctions blanches), taux de fertilisation de 64 % en sp. éjaculé et 36 % après biopsie. Pas de modifications dans le temps des caractéristisques du sperme, sur le temps d’observation.

Les fils sont tous porteurs de la microdélétion sans croissance de celle-ci et garçons et filles sont en bonne santé.

O-161 – L’oligospermie sévère bénéficie-t-elle en ICSI de l’utilisation de spermatozoïdes testiculaires ? (D. Liotta et coll., New-York, NY)

Taux de fertilisation et de grossesse bas sont obtenus dans les oligospermies sévères ( ≤0, 5 x106).

Etude rétrospective :
- Gr A : ≥0, 5 x10 spermatozoïdes éjaculés versus Gr B ≤0, 5 x10 spermatozoïdes éjaculés / Gr C spermatozoïdes testiculaires / Gr D1 spermatozoïdes éjaculés et D2 spermatozoïdes testiculaires
- Gr B et D1: taux de fertilisation plus bas que C et D2 et moins de grossesse

Ces résultats suggèrent que dans les oligospermies sévères le prélèvement testiculaire améliore les chances de grossesse (sur de petites séries).

Syndrome de Mac Cune Albright (Murdock et al /NIH)

Le syndrome d’activation ovarienne autonome, cause de puberté précoce chez l’enfant est peu évalué chez l’adulte (activation après mutation de la protéine G membranaire, diagnostiquée sur biopsie)

Série de 35 âgés ≥18 ans, 20 syndromes de Mac Cune Albright après puberté précoce / 15 puberté précoce seule.

* 2 types hormonaux de syndromes de Mac Cune Albright :
- LH < 1 mUI/ml / kyste ovarien de 2 cm / Estradiol 126pg/ml
- LH 10,4, Estradiol 131

* Témoin : LH 7,2 / Estradiol57

Fertilité : Parmi les syndromes de Mac Cune Albright : 5 désirs de grossesse / 3 naissances, 1 fausse couche, 1 stérilité.

Le syndrome d’activation autonome ovarienne persiste à l’âge adulte sans handicap net du point de vue de la fertilité.

SEXUALITE ET FERTILITE

D. PAGE a présenté une « lecture » remarquable sur le rôle du chromosome Y sur la fertilité.
Au cours de l’évolution, une paire d’autosome s’est transformée en chromosomes sexuels, lorsque le chromosome Y a acquis le gène SRY qui induit le sexe mâle.

Depuis cette date :

- Le chromosome X a gardé sa taille primitive.
- Le chromosome Y a perdu une grande partie de ses gènes (et à ce rythme aura totalement disparu dans 10 millions d’années).

Sa structure est mieux connue depuis qu’il a été séquencé.

Il comprend notamment :

- des parties communes avec l’X,
- des parties dupliquées, et donc présentes à plusieurs exemplaires,
- de palindromes nombreux et de grande taille (de type 2002 ou Madam I’m a dam).

En l’absence de crossing over au niveau des chromosomes sexuels, il se transmet à l’identique d’une génération à l’autre sur un mode proche du clonage.

Des tentatives de crossing over avec lui-même aboutissent cependant à des microdélétions de novo de grande taille, altérant la spermatogenèse si elles touchent la région AZFc.

D. CREWS a fait une analyse de la sexualité humaine à partir des données de l’évolution animale. Plusieurs niveaux définissent le sexe d’un individu :

- chromosomique (XX ou XY), fixé lors de la fécondation,
- gonadique (ovaire ou testicule),
- hormonal (oestradiol ou testostérone),
- morphologique (caractères sexuels primaires et secondaires, dont le cerveau),
- comportemental (réceptivité ou intromission).

Chacun détermine en principe la différenciation correspondante du niveau inférieur. L’étude de nombreux modèles animaux particuliers montre en fait que la seule relation constante est celle entre la sécrétion stéroïdienne et la production de gamètes.

La question traditionnelle que se posent les futurs parents « est-ce une fille ou un garçon ? » – sexe gonadique – devrait donc être remplacée par « quelle est sa sexualité ? » – lie au sexe cérébral.

S. LEIBLUM, psychiatre, a donné une conférence sur les troubles de la sexualité féminine : « Sans sexe, pas de reproduction…mais c’est en train de changer ». Très intriquée avec le désir de procréation, la sexualité féminine est hautement dépendante des circonstances et discontinue au cours de la vie : intense par épisodes et apparemment éteinte pendant les intervalles. Ses troubles forment un continuum allant de la dyssatisfaction à la dysfonction, accompagnées ou non d’anxiété. Il s’agit le plus souvent d’une absence d’intérêt global pour le sexe, notamment chez certaines femmes infertiles qui ne se considèrent pas comme de « vraies femmes ». C’est aussi le trouble le plus difficile à traiter. Les troubles de l’excitation, l’anorgasmie, le vaginisme, les douleurs peuvent être rapportés en l’absence de toute activité sexuelle et coexistent fréquemment chez la même femme, rendant difficile le choix d’une thérapeutique médicamenteuse spécifique.

Parmi les facteurs de risques le plus souvent retrouvés : le fait d’être une femme, l’avancée en âge, des problèmes endocrinologiques, la dépression fréquemment en cause, des antécédents d’agression sexuelle, un conflit relationnel et une stimulation inadéquate.

La prise en charge doit être multiple :

- thérapie individuelle portant sur l’éducation sexuelle, le comportement et la réduction de l’anxiété,
- sexotherapie de couple,
- traitement substitutif de la carence en oestrogènes des femmes ménopausées,
- recherche d’une insuffisance en androgènes clinique (baisse de la vitalité et du sentiment de bien être, atrophie musculaire), et biologique par des dosages hormonaux, mais les normes inférieures chez la femme sont mal définies : l’androgénothérapie augmente le désir mais peut avoir des effets secondaires indésirables,
- Sidénafil à l’étude chez la femme, avec des effets locaux pas nécessairement accompagnés d’une augmentation du désir cérébral,
- vibromasseurs à ne pas négliger.

D’autres approches, en particulier médicamenteuses, sont à l’étude. A noter un effet placebo important de tout produit proposé.

LETROZOLE ET SIMULATION ET INSEMINATION

O-143 – Etude randomisée du letrozole en double aveugle en stimulation suivie d’IIU
(M. M. Biljan et coll., Canada).

Inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien, il induit une élévation des gonadostimulines et une élévation des androgènes intraovariens. Décrit comme supérieur au clomiphéne car dépourvu d’effet antiestrogenique sur les tissus cibles, endocol et endomètre.

Etude de doses. Stérilités inexpliquées. N= 93 (65 à 2,5 mg vs 28 à 5 mg).
5 jours de traitement à partir de J3, suivi écho et HCG (10.000 UI)si follicules à 18mm.

Les deux groupes sont identiques sur l’âge, la durée de l’infertilité, le sperme.

*à 2,5mg : estradiol à J7et à JHCG +haut; nombre follicules ≥14mm plus élevé si 5mg(1,6 vs2,3); taux de grossesse plus élevé à 5mg (non significatif sur ce petit groupe).
Endomètre, pas de différence entre les 2 groupes.

Conclusion : efficacité supérieure de la posologie de 5mg, à confirmer.

O-144 –

S. HEALEY a comparé sur 107 femmes et 205 cycles en vue d’insémination Letrozole 5 mg de D3 à D7 et FSH à partir de D5 versus FSH seule à partir de D3. Les principaux bénéfices dans le premier groupe sont une réduction très significative de la quantité de FSH administrée et de la durée de stimulation. On observe dans le même groupe un peu plus de follicules et un endomètre moins épais, avec un taux de grossesse est identique. Le problème vient peut-être de « l’overlap protocol » qui bloque et stimule l’estradiol en même temps et ne laisse pas un temps suffisant à l’endomètre pour se développer. Un schéma séquentiel est donc à préférer. Il pourrait éventuellement être utilisé aussi en FIV, avec peut être des chances d’implantation élevée du fait d’un oestradiol modérément augmenté.

FSH ET LH EN STIMULATION DE L’OVULATION

M. FILICORI a rappelé à partir de plusieurs publications récentes (JCEM 2002, 87, 1156, Fertil Steril 2002, 78, 414, Hum Reprod 2002, 17, 2009) tout l’intérêt qu’il porte à la LH en stimulation ovarienne :

En physiologie, des récepteurs à LH sont présents :
- sur les cellules de la thèque interne à toutes les phases du cycle,
- sur les cellules de la granulosa des follicules à partir de 12 mm,

L’activité LH devient prévalente à partir du milieu du cycle pour :
- la stimulation des grands follicules
- l’atrésie des petits follicules,
- et donc un certain degré de sélection (cependant paradoxalement absent en cas d’OPK).

En stimulation de l’ovulation, les bénéfices d’une stimulation comportant de la LH par rapport à la rec-FSH seule sont, pour lui, la réduction :
- de la durée du traitement, de la quantité de FSH administrée et du coût,
- du nombre de petits follicules et donc du risque d’hyperstimulation.

Par contre :
- le nombre de grands follicules obtenu est le même que sous rec-FSH seule,
- la lutéinisation prématurée, lorsqu’elle survient, n’est pas liée à la LH mais à un excès d’activité FSH.

A noter cependant que la plupart des données présentées :
- concernent des patientes très freinées artificiellement par Triptoreline 3,75 mg dépôt,
- et s’arrêtent au nombre de follicules, sans préciser les effets éventuels sur l’endomètre et sur le taux de grossesse.

R. KEYE a détaillé les notions de niveaux seuil et plafond en stimulation ovarienne :
Pour la FSH, ils correspondent à une stimulation soit insuffisante, soit excessive avec risque d’hyperstimulation.

Pour la LH :
- Le seuil est le niveau en dessous duquel l’estradiol plasmatique, l’épaisseur de l’endomètre et le taux de grossesse sont inadéquats. Sans définition précise actuellement, il peut être évalué à partir des hypogonadismes hypogonadotropes et des suppressions profondes par agoniste de la GNRH.
- Le plafond, sans définition précise également, correspond aux effets délétères d’un excès de LH en cas d’OPK ou d’administration trop poussée de LH exogène.

ANTAGONISTES DE LA GNRH

P-182 -

T. SCOTT a rappelé les avantages des antagonistes de la GnRH en FIV, avec quelques données nouvelles :
- Dans un but de programmation pour éviter les week-ends, l’intervalle le plus favorable entre la fin de l’oestroprogestatif et le début de la stimulation est le 5ème jour pour éviter une suppression trop profonde de la FSH et LH endogènes.
- La chute de l’estradiol plasmatique après administration de l’antagoniste n’est pas délétère pour le taux de grossesse, sauf dans sa série chez les femmes de plus de 35 ans et surtout de plus de 40 ans.
- Chez les mauvaises répondeuses, les résultats obtenus sous antagonistes sont identiques à ceux du protocole microdoses flare up.

O-51

M. LUDWIG a randomisée son protocole Cetrotide multidose entre début fixe du blocage à S6 et flexible à partir de 14 mm. Des résultats plus favorables en termes d’estradiol et d’ovocytes sont obtenus dans le 2ème groupe.

O-55

I. VALENCIA a rapporté sous Cetrotide multidose un taux de lutéinisation prématurée (P4 > 1,2 mg /ml) de 40,2%. Il est lié uniquement à une quantité plus élevée de FSH administrée et associé à un taux de grossesse diminué de moitié par rapport aux cycles sans lutéinisation prématurée. Un déclenchement trop tardif peut être envisagé.

O-57

N. NOYES a comparé sur un total de 153 cycles sous antagoniste les résultats de stimulations par rec-FSH seule, rec-FSH + rec-LH et hMG. Aucune différence significative n’apparaît. Ces résultats ne sont donc pas en faveur d’une supplémentation systématique par LH.

O-58

Courbe d’E2 après introduction de l’antagoniste en FIV (Shapiro D. et coll., Atlanta, GA)

Il s’agit d’une étude rétrospective sur 161 cycles de FIV. Des femmes âgées entre 23 et 41 ans sont stimulées par FSH à partir de J2 (225-600 UI/jour).

L’antagoniste (Antagon® – Orgalutran®) est débuté à J6 ou J7, lorsque les follicules atteignent un diamètre de 12 mm ou que l’estradiol est > à 400 pg/ml. Une surveillance quotidienne du taux de E2 est réalisée.

Résultats :

Aucune différence statistiquement significative entre les 3 groupes.

Conclusion :

Le taux de grossesse n’est pas influencé par le taux de E2. Le plateau ou la chute de E2 sous antagonistes est à considérer comme une variante de la normale.

O-119

A. VAN LOENEN sur une petite série de 48 patientes sous oestroprogestatif, rec-FSH et Cetrotide a montré qu’il existe deux moyens d’éviter une LH trop basse : attendre qu’elle remonte spontanément en ne débutant la stimulation qu’au 5ème jour après l’arrêt de la pilule,
et administrer de la LH exogène associée à la FSH. Les effectifs sont cependant trop limités pour montrer un effet éventuel sur le taux de grossesse.

O-49

L. MARTIN a supplémenté par rec-hCG (Ovidrel 2,5 µg / jour) des femmes freinées par oestroprogestatifs puis stimulées par rec-FSH en vue de don d’ovocytes. Il apparaît un effet bénéfique sur le taux d’estradiol, les nombres d’ovocytes et d’embryons disponibles pour la congélation surtout net chez les femmes avec LH < 0,5, mais qui existe également chez les autres.

MAUVAISES REPONDEUSES

P. MARRS a détaillé la prise en charge des mauvaises répondeuses et insisté sur l’analyse minutieuse de tous les cycles précédents, à la recherche notamment :
- d’un développement monofolliculaire par sélection trop précoce, à éviter par une désensibilisation préalable et administration de rec-FSH seule,
- d’une production insuffisante d’estradiol par excès de suppression par oestroprogestatif ou agoniste de la GNRH, nécessitant l’allègement du blocage ou un protocole citrate de clomifène + FSH, et si nécessaire un apport de LH en cours de stimulation.

D. SCHMIDT a réalisé sur 37 mauvaises répondeuses une comparaison prospective randomisée entre oestroprogestatif suivi de micro-flare up et Ganirelix 0,25 mg / jour, avec stimulation dans tous les cas par rec-FSH 300 UI et hMG 150 UI / jour. Après annulation de près de 50% dans les deux groupes, aucune différence significative n’apparaît mais les effectifs sont insuffisants pour conclure.

A. SCHRIM a montré qu’à J3 du cycle spontané, un rapport FSH / LH > 2 est un signe d’insuffisance ovarienne débutante, > 3 prédictif de mauvaise réponse à la stimulation.

DECLENCHEMENT DE L’OVULATION

O-146

R. PIERSON a rapporté une étude de dose concernant le déclenchement par rec-LH en stimulation et insémination. Sur 114 femmes réparties en plusieurs groupes de 12à 13, il a montré que la dose minimale pour obtenir l’ovulation d’au moins un follicule est de 125 µg.
Les taux de grossesses sont excellents entre 125 et 500 µg. L’élévation des taux circulants d’estradiol et de progestérone est moins prolongée qu’après 5000 UI d’u-hCG.

TECHNIQUES DE TRANSFERT

O-120

H. SALLAM a présenté une méta-analyse des études randomisées comparant transfert échoguidé et sous contrôle tactile. Sur 13 essais publiés, 10 ont été exclus pour des insuffisances sur le plan méthodologique. Seuls 3 ont été retenus (COROLEU 2000, TANG 2001 et MATORRAS 2002). Les taux d’implantation, de grossesses cliniques et évolutives sont très significativement supérieurs dans le premier groupe. Les taux de grossesses multiples, d’ectopiques et de fausse-couches ne sont pas significativement différents. Il existe une tendance à la réduction des transferts difficiles. Dans ce but, l’auteur recommande la mesure préalable de l’angle utéro-cervical (Hum. Reprod. 2002, 17, 1767). Dans la discussion, R. FRYDMAN insiste sur l’intérêt du cathétérisme d’essai qui ne paraît pas avoir été utilisé dans les travaux analysés.

La W.H.I. au 58ème Congrès de l’ASRM

Seattle 12-17 Octobre 2002

Atelier sur les résultats statistiques de l’essai clinique, la ” Women Health Initiative” . Mardi 15 Octobre

* G.Anderson / biostatisticienne de l’étude

La Women Health Initiative est une étude de la femme en post-ménopause, portant sur la diététique, la supplémentation calcique et en vitamine D et le traitement hormonal de la ménopause. Cette publication rapporte les résultats concernant le traitement de la ménopause. (JAMA 2002,288:321-333)
Il s’agit d’une étude, randomisée en double aveugle (la première pour le THS). Etude prévue sur 8,5 ans et interrompue à 5,2 ans au vue du rapport bénéfice /risque défavorable.

2 bras : n= 8506 / 0,625 mg estrogènes equins+2,5 mg acétate de medroxyprogestérone
n= 8102 / placebo

De répartition égale dans les deux groupes :

* Age: 33% 50 à 59 ans, 45% 60 à 69 ans, 21% 70 à 79 ans
* I.M.C. > 30 chez 34% des femmes
* HTA: 35% de femmes traitées

L’objectif premier était la survenue de la maladie coronaire. Ceci a imposé un ajustement statistique pour l’évaluation des autres pathologies (OR ajusted) qui n’est pas l’ajustement sur les autres facteurs de risques des différentes pathologies, normalement réglé par la randomisation et le grand nombre. Cet OR adjusted n’atteint pas la significativité.

Résultats : sur-risque absolu pour 10.000 personnes et par an attribuable au THS :
7 accidents coronaires (OR=1,29); 8 accidents vasculaires cérébraux ( OR=1,41); 8 accidents thrombo-emboliques (OR=2,13) ; 8 cancers du sein (OR=1,26) ; risque réduit de 6 cancers colorectal (OR=0,63), de 5 fractures du fémur (OR=0,66). Risque neutre en terme de mortalité.
L’auteur regrette cette interruption prématurée de l’étude.

* P.McDonough

Les conclusions de cette étude mettent le THS en situation de conflits d’intérêts. De multiples exemples de ce type de situation sont cités: l’éducation des enfants et leur indépendance, les médecins et leur dépendance -indépendance face à l’industrie pharmaceutique etc.
Quant à l’étude elle-même: il n’y a eu qu’une exclusion, le cancer du sein. Aucune sélection par ailleurs….Femmes : âgées… HTA…, Obèse….terrains à risque pour la pathologie cardiovasculaire.
Faut-il sélectionner les patientes pour le THS hors de ces facteurs?
Conclusion :” you can count on American to do right think- after they have tried everything else” W.Churchill

Conférence : Maladie cardiovasculaire chez la femme : apport sur les incertitudes du THS, études chez le singe. T.Clarkson /Mercredi 16 octobre

L’étude WHI, neutre du point de vue de la mortalité, montre un risque cardiovasculaire accru par le THS (comme la HERS et l’ ERA).
Ces études ont été menées sans bilan cardiovasculaire de base, et ont comme point commun d’avoir étudié une population de femmes âgées sous THS ( âge moyen 67 ans / HERS, 66 % femmes de plus de 60 ans / WHI)

* le risque cardiovasculaire.

Sa prévention primaire est définie différemment par les biologistes (qui parlent de la prévention de la formation de la plaque d’athérome) et par les cliniciens, qui évaluent la prévention de l’accident clinique, la nécrose.

* Estrogènes et athérosclérose
les quatre étapes évolutives de l’athérosclérose:
1- plaque limitée ; 2- ä de la taille plaque ; 1- nécrose limitée ; 2- ä de taille de la nécrose

On peut considérer un âge moyen pour les différentes périodes :
plaque 1 : 35 à 45 ans ; plaque 2 : 45 à 50 ans ; nécrose 1 : 55 à 60 ans ; nécrose 2 : 60 à 70 ans et plus.

Les estrogènes sont bénéfiques au stade de la plaque : ils diminuent les LDL, améliorent la fonction endothéliale, diminuent l’adhésion des macrophage. (plaque sans augmentation avec l’âge chez la femme recevant un THS (Christian 2002)alors que la HERS et la WHI se montrent sans effet sur la prévention primaire de la maladie cardiovasculaire nécrosante.
Les estrogénes sont délétères au stade de la nécrose: äde l’inflammation, äde la lésion,  æ de la réponse vasculaire d’adaptation
Dans cette lecture, 67% des femmes de la WHI serait dans la période “nécrose 2″

–THS et progression de la maladie cardiovasculaire
L’étendue des lésions d’athérosclérose se majore avec l’âge ,tant chez l’homme que chez la femme(carotide aorte, coronaire). Sur l’étude EPAT (HODIS 2001), après 2 ans de THS vs placebo, la lésion préclinique carotidiennne n’a pas progressé dans le groupe traité( moyenne d’âge 61 ans).

* La prévention primaire débute-t-elle à la pré-ménopause?

Modèle du singe dont la fonction ovarienne suit le même cycle pré-ménopause ménopause avec diminution progressive de l’estradiol et troubles du cycle .

1-Animaux en régime alimentaire non athérogéne, randomisé après 7 mois en 4 groupes et soumis a des dosages d’hormones stéroides de type contraceptif.
Animaux sacrifiés en fin d’expérience pour étude des coronaires(n=81)
( ADAMS 2000).
1 – ethinyl estradiol à réduction athero. coronaire 67%
2 – levonorgestrel  à aucun effet
3 – EPS triphasique (E2 + levonorgestrel) à réduction de 28% ns.
ce progestatif antagonise ici l’effet des estrogénes
4 – placebo

2- Animaux pré-ménopausiques (n=177), sous régime non athérogène. La moitié d’entre eux sous contraception orale triphasique(ethinyl estradiol et levonorgestrel) et l’autre sous placebo. A 26 mois, biopsie de l’artère iliaque, ovariectomie secondaire. Etude à 36 mois de ménopause chirurgicale après répartition en 3 groupes selon les 2 bras précédent ( pas de traitement, phytoestrogenes, estrogenes équins). Nécropsie terminale.(Kaplan 2002). C’est dans le groupe { eps + estrogenes équins } que l’athérosclérose coronaire est la moins marquée et dans celui {pas eps et pas d’estrogenes équins } qu’elle est la plus marquée. L’accroissement de la lésion athéromateuse de l’artère iliaque est plus marquée dans le groupe sans eps.
Ces résultats sont indépendants du traitement post ménopausique.

* Rôle des progestatifs

Décrit comme s’opposant aux bénéfices des estrogènes ou les annulant selon les études et les molécules.
Pas de bonne réponse en 2002 à cette question.

Conclusion

“Starting early is a good thing,starting late a bad thing”?

Nous tenons particulièrement à remercier, pour leur participation aux réunions de travail au cours du congrès de l’ASRM à Seattle :

V. ACHARIAN, JM. ANTOINE, R. BALET, JL. BENIFLA, R. BENHAMOU, K. BETTAHAR, PL. BROUX, JJ. CHABAUD, J. COHEN, M. COMMENGES, H. DECHAUD, A. DEVAUX,
S. EPELBOIN, R. FANCHIN, S. FAVRIN, M. HERLICOVIEZ, B. KEPPI, C. LEJEUNE PEUCHMAUR, C. MARCOLIN, G. MARCOLIN, JP. MAYENGA, L. PACAUD, P. PIVER,
B. ROSSIN AMAR, C. RONGIERES, B. SALLE, T. SCHWEITZER, G. SCHWEITZER,
JP TILLIARD, R. WAINER,

Mis à jour  le 04/12/2002

ABSTRACTS DE LA JOURNEE DE L’Hôpital TENON, 15/6/02

Professeurs DARAI, ANTOINE, UZAN

INTRODUCTION

Serge UZAN
Chef du Service de Gynécologie Obstétrique
et Médecine de la Reproduction Hôpital Tenon AP-HP
Université Paris VI

L’endométriose est une affection fréquente, bénigne et pourtant capable d’induire des conséquences lourdes pour les patientes en terme de qualité de vie, de projet parental, de traitements médicaux et chirurgicaux itératifs pour un succès parfois médiocre.

Le sous-titre est déjà une gageure :
Comprendre pour mieux traiter alors que, essayer de comprendre pour essayer de mieux traiter aurait été plus adapté mais la foi est capable de soulever des montagnes dit-on…
En organisant cette journée, Emile DARAI a essayé de structurer les différentes étapes conduisant le ou les médecins du diagnostic au traitement.

D’importants progrès ont toutefois été réalisés ces dernières années, non seulement dans la compréhension mais également et surtout dans l’approche diagnostique de l’endométriose. La connaissance de l’épidémiologie et des symptômes évocateurs permet de plus en plus facilement de mettre en œuvre des techniques d’imagerie, dont l’apport diagnostique est considérable, surtout pour préciser l’extension des lésions, (en particulier celles non visibles lors de l’exploration coelioscopique .

Ces dernières années ont vu le triomphe du couple échographie-IRM et l’avènement de l’écho-endoscopie rectale dans les formes intéressant cet organe . La coeliosocopie reste toutefois l’élément essentiel tant pour le diagnostic que pour le traitement.

En fait la multiplicité des traitements, leur succession parfois à court terme chez la même patiente, témoignent de l’absence de traitements et de protocoles parfaitement satisfaisants. Après une période où chacun s’estimait détenteur d’une stratégie efficace (médicale, chirurgicale ou médico-chirurgicale) on constate que la « vraie réponse » aux formes les plus sévères ne s’est pas encore imposée. Il en résulte d’importantes divergences entre les équipes « minimalistes » ou « jusque boutistes ». Il est probable que la stratégie la meilleure consistera en une prévention peut-être en connaissant mieux certains éléments de physio-pathologie (alimentaires ?), en une détection précoce par la mise en œuvre des examens diagnostiques dès l’apparition de signes évocateurs et à la mise en œuvre de traitements médicaux. La chirurgie était réservée aux formes découvertes plus tardivement ou résistantes aux traitements médicaux. Si la chirurgie, en particulier endoscopique, a fait d’importants progrès, (mais au prix d’une morbidité dont nul n’est à l’abri), le traitement médical ne semble pas encore aujourd’hui capable de maitriser réellement cette affection.

Espérons que cette journée permettra en mettant en commun des connaissances fondamentales, cliniques, médicales et chirurgicales d’améliorer notre connaissance de cette affection bénigne mais parfois invalidante.

Physio- Pathologie de l’endométriose

M. Nisolle
Service de Gynécologie et Obstétrique
Centre Hospitalier Régional de la Citadelle,ULg
Boulevard du 12 eme de Ligne, 1
4000 Liège

Endométriose péritonéale

La théorie du reflux menstruel et de l’implantation représente la théorie la plus acceptée quant au développement de l’endométriose péritonéale.
Plusieurs arguments permettent d’ appuyer cette théorie. En effet il a été démontré que 90% des femmes présentaient un reflux menstruel sans pour autant développer de l’ endométriose de manière systématique.
Les études des charactéristiques morpholgiques des différents types de lésions péritonéales à savoir, rouges, noires et blanches ont permis non seulement de proposer une hypothèse d’ évolution de l’ endométriose mais également de mettre en évidence des similarités évidentes entre les lésions rouges et l’endomètre.En effet, les lésions rouges présentent une vascularisation et une activité proliférative comparables à celles de l’endomètre eutopique .
Des modèles in vivo, à savoir la transplantation d’endomètre humain chez la souris nue ont permis de montrer la très forte probabilité d’ implantation de l’endomètre humain prélevé à différentes phases du cycle, y compris la phase menstruelle.De ces études,on a pu conclure que l’endomètre transplanté s’ implante déjà en 24 heures et qu’ au 3eme jour la lésion d’endometriose présente un aspect prolifératif ,quelle que soit la phase du cycle durant laquelle l’endomètre a été prélevé.De plus un rôle différent peut être attribué aux cellules stromales et aux cellules endomètriales : les cellules stromales seraient responsables de la phase d’adhésion de l’endomètre au péritoine, confirmant ainsi des études in vitro menées par l’équipe de Schenken et collaborateurs.Les cellules épithéliales, quant à elles seraient responsables de la prolifération de la lésion d’ endometriose , puisqu’ elles sont le siège d’une activité proliférative intense.
L’ hypothèse d’évolution et de progression des lésions rouges en lésions noires et ensuite en lésions blanches considérées comme inactives est appuyée par des travaux récents publiés par l’équipe de M. Canis et collaborateurs.

Endométriose ovarienne

L’histogenèse de l’endometriose ovarienne semble plus complexe.
La théorie de l’invagination du cortex ovarien déjà proposée par Hughesdon en 1957 semble acceptée de nos jours.Il persiste cependant une discussion concernant l’étiologie de cette invagination. En effet , selon Brosens et collaborateurs, c’est à nouveau la théorie de l’implantation et la présence de lésions rouges au niveau du site d’invagination qui serait responsable de l’invagination du cortex ovarien. Par contre , la possibilité d’une invagination naturelle et d’une métaplasie ne doit pas être écartée, étant donné la tendance naturelle du mésothelium ovarien à s’invaginer.

Quant à l’hypothèse de la présence de lésions d’endométriose uniquement au niveau du site d’inversion du kyste endométriotique, celle-ci ne fut pas confirmée par une étude histologique comparative du site d’inversion et de la partie la plus profonde du kyste.La démonstration de la présence d’ un épithelium glandulaire et de stroma aussi bien au niveau du site d’invagination qu’au niveau du fond du kyste est d’une importance primordiale pour la prise en charge de l’endometriome quelle que soit la technique choisie.

L’ENDOMETRIOSE : Aspects cellulaires et cytogenetiques

J. Gogusev J (1), J. Bouquet de Jolinière (2), M. Levardon (2).
INSERM U507, Hôpital Necker, Paris
(2) Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital Beaujon, Clichy

Les progrès acquis en épidémiologie et en génétique confirment que le développement de l’endométriose est associé à des facteurs hormonaux, immunitaires, héréditaires et environnementaux. Les études familiales ont montré que cette condition se transmet à la descendance selon le mode polygénique et multifactoriel. L’évolution de la maladie semble en rapport avec une expression aberrante de diverses molécules intervenant dans la croissance et la différenciation cellulaire, comprenant les metalloproteases, l’aromatase 450, les facteurs de croissance, certaines oncoproteines (c-myc et c-erbB-2) et les récepteurs stéroïdiens. Ces derniers sont d’une grande importance en raison de l’hormono-dependance des lésions, sur laquelle se fonde le traitement médical actuel. Cependant, l’évaluation de l’expression des récepteurs aux l’œstrogènes (OR), à la progestérone (RP) et à l’Androgène (RA) dans des lésions endométriosiques a montré une importante variabilité d’expression en fonction de la localisation mais aussi au sein d’une même lésion.
Des avancées importantes en biologie cellulaire de l’endométriose ont été apportées par l’introduction de modèles de cultures de cellules endométriosiques (l’établissement de lignées cellulaires permanentes) et par la cytogénétique moléculaire. Ainsi, l’analyse cytogénétique de la lignée cellulaire endométriosique-FbEM-1 récemment établie a révélé la présence d’un caryotype hypo-triploïde comportant plusieurs marqueurs chromosomiques. La translocation der (5) t(5q34; 6p11) présente dans cette lignée suggère fortement une prolifération clônale.
L’instabilité chromosomique au niveau des lésions a été aussi confirmée par l’Hybridation Génomique Comparative (CGH) en utilisant l’ADN extrait de zones des lésions riches en cellules endométriosiques. Plusieurs aberrations moléculaires ont été mises en évidence comportant en particulier des pertes de séquences d‘ADN localisés sur les segments 1p, 22q, 5p, 6q, 7p, 9q et 17q et des gains de séquences génomiques au niveau des segments 6q, 7q et 17q. Ces anomalies suggèrent l’implication de gènes suppresseurs de tumeurs dans la transformation néoplasique des implants péritonéaux en particulier dans l’apparition de cancers ovariens de type endométrioïde.
En ce qui concerne les systèmes de classification de l’endométriose, la caractérisation cellulaire et moléculaire des lésions conduira certainement à une meilleure corrélation entre les constatations cliniques et les aspects phénotypiques et génétiques (notion d’évolutivité à introduire définitivement).
En conclusion, les études de biologie cellulaire et de génétique moléculaire ont contribué à élargir les connaissances concernant l’endométriose par la démonstration des différences moléculaires entre l’endomètre normal et ectopique. La prédisposition génétique vis-à-vis de la maladie est actuellement établie, vraisemblablement associée à plusieurs gènes fonctionnels. L’identification de ces gènes, ainsi que les mécanismes impliqués dans le contrôle de la prolifération des cellules endométriosiques, jouera un rôle majeur dans le développement de méthodes fiables pour la détection précoce, le diagnostic et la prévention de la maladie.

L’endométriose génitale : épidémiologie et classification.

Dr L. CRAVELLO, Dr G. PORCU-BUISSON, Pr. B. BLANC.
Service de Gynécologie-Obstétrique B, Hôpital de La Conception,
147 Bd Baille, 13005 Marseille.

Epidémiologie

Les taux de prévalence de l’endométriose sont très variables selon les études, compris entre 1 et 50%, mais de nombreux biais sont présents dans ces études (surtout liés à la présentation très polymorphe de cette pathologie). L’étude faite dans la ville de Rochester chez les femmes blanches de 15 à 49 ans pendant 10 ans retrouvait un taux de nouveaux cas par an de 2,5? (suspicion clinique) et 1,6? (confirmation histologique). La prévalence cumulée de l’endométriose était estimée à 3%. Le taux moyen d’endométriose dans les séries d’interventions chirurgicales effectuées dans les services de gynécologie est de 10%. L’endométriose est une pathologie de la femme en âge de procréer. L’âge moyen au moment du diagnostic chez les patientes infertiles est de 29 ans ; des cas extrêmes ont été décrits à 11 et 83 ans. L’endométriose n’existe pas avant la puberté. Les patientes ménopausées représentent 2 à 4% des cas. Parmi les facteurs de risque avancés pour l’endométriose, citons :
- les malformations congénitales du tractus génital (essentiellement les malformations obstructives par phénomène de reflux),
- l’exposition in utero au DES,
- le syndrome des ovaires polykystiques,
- une prédisposition familiale (surtout en cas de lien de parenté au premier degré),
- l’origine ethnique (populations caucasiennes),
- la consommation de caféine,
- l’exposition à la dioxine.
L’exercice physique et le tabac auraient un rôle protecteur. L’endométriose est très fréquente dans les populations de femmes qui consultent pour infertilité ou qui présentent des douleurs pelviennes chroniques, mais les résultats dépendent des méthodes d’exploration et de diagnostic utilisées.

Classification

Des classifications de l’endométriose génitale ont été faites dès les années 50. En 1973, Acosta s’appuyait sur les observations relevées lors de coelioscopies ou de laparotomies pour établir sa classification qui distinguait 3 groupes (formes minimes, majeures, sévères). La classification de l’American Fertility Society (classification AFS) date de 1979. Elle a été corrigée en 1985 (revised AFS), et sert de classification de référence.
Toutefois, on lui oppose certaines critiques (absence de prise en compte du degré d’inflammation, de l’intensité des symptômes fonctionnels pelviens, de la composante tubaire en terme d’obstruction).
Le groupe d’étude de l’endométriose (GEE) a proposé la classification F.O.A.T.I., qui retient et note les facteurs suivants (foyers péritonéaux et ovariens, adhérences, état des trompes, inflammation). Elle permet une cartographie du niveau lésionnel plus précise que le score global de l’AFS.

Symptômes Evocateurs d’une Endométriose

Arnaud Fauconnier, Charles Chapron, Hervé Foulot, Jean-Bernard Dubuisson, et Gérard Bréart
Service de chirurgie gynécologique, Clinique Universitaire Baudelocque, CHU Cochin – Saint Vincent de Paul – La Roche-Guyon, Paris, France.
Unité Inserm 149, recherches épidémiologiques en santé périnatale et santé des femmes, Paris, France

L’endométriose est responsable d’une symptomatologie pelvienne douloureuse polymorphe dominée par la dysménorrhée; les autres symptômes sont des douleurs d’origine mécanique : la dyspareunie profonde; la douleur menstruelle à la défécation; la douleur pelvienne chronique non cyclique. Enfin, l’endométriose est plus rarement responsable d’une symptomatologie d’organe non spécifique.
Le lien entre cette symptomatologie douloureuse et l’endométriose n’est cependant absolument pas spécifique puisque les différents symptômes sont très banals dans la population générale, d’une part, et l’endométriose est retrouvé chez près de 50% de femmes asymptomatiques, d’autre part.
L’endométriose est discrètement plus fréquente chez les femmes présentant une dysménorrhée quelle que soit son type. Par contre, plus la dysménorrhée est intense plus grands est le risque d’être porteuse d’une endométriose. Il est donc très important d’évaluer par l’interrogatoire l’importance de ce symptôme, plusieurs items sont à cet égard très utiles : la consommation d’antalgiques; le retentissement fonctionnel; la notion d’aggravation récente; l’intensité par l’échelle verbale simple (EVS) ou l’échelle visuelle analogique (EVA). Tout ces éléments sont, dans notre expérience, corrélés à la présence ou à l’absence d’endométriose. L’utilisation de l’EVA (à défaut l’EVS) doit être privilégiée car elle intègre en fait toutes les dimensions de la dysménorrhée. Dans notre expérience le choix d’un seuil de 6,3 sur L’EVA permettrait de dépister l’endométriose avec une sensibilité de 69 % et une spécificité de 65%. La physiopathologie de la dysménorrhée n’est probablement pas univoque puisque ce symptôme existe quel que soit le type d’endométriose (endométriose superficielle du péritoine pelvien, endométriome, endométriose profonde). Dans le cas de l’endométriose profonde postérieure, la dysménorrhée serait liée à l’importance de l’infiltration de l’espace sous-péritonéal d’une part, à l’importance des adhérences annexielles, d’autre part.
Les symptômes mécaniques sont liées à l’infiltration des nerfs de l’espace sous-péritonéal par l’endométriose profonde. Ces symptômes ont une valeur localisatrice, ainsi : la dyspareunie est associée à l’atteinte des ligaments US; la douleur menstruelle à la défécation à l’atteinte de la paroi postérieur du vagin ; la douleur pelvienne chronique non cyclique à l’atteinte digestive.
Dans certains cas d’endométriose profonde, l’infiltration des viscères (vessie, intestin) peut donner lieu à une symptomatologie dite “d’organe” non spécifique : signes fonctionnels urinaires; signes fonctionnels digestifs. C’est L’association à la dysménorrhée et la recrudescence menstruelle de ces symptômes qui permet le diagnostic d’endométriose.
L’utilisation de l’interrogatoire est utile pour diagnostiquer en préopératoire l’endométriose profonde postérieure. Pour ce type d’endométriose, il est, en effet, important de prescrire en préopératoire un certains nombre d’examens invasifs, en particulier l’écho-endoscopie rectale, afin de pouvoir planifier au mieux la stratégie chirurgicale. Dans notre expérience , la douleur menstruelle à la défécation ou la dyspareunie profonde très sévère sont susceptible de prédire l’existence d’une localisation profonde postérieure.
Nous recommandons pour l’interrogatoire l’utilisation d’outils adaptés pour l’évaluation des symptômes. Ces outils doivent être validés en Français, reproductibles, faciles à administrer et à recueillir. Dans notre pratique nous utilisons des autoquestionnaires remis aux patientes.

Apports de l’échographie au diagnostic d’endométriose pelvienne.

Dr Nicolas PERROT

L’ultrasonographie réalisée par voie endovaginale apparaît pertinente dans le diagnostic d’endométriomes ovariens ou péritonéaux en montrant typiquement :
- Une masse de taille variable, uni ou multiloculaire au contenu finement échogène, de façon diffuse et homogène. Cet aspect est constant sur plusieurs cycles . L’étude en Doppler couleur montre l’absence de vaisseaux internes.
- Parfois associée, une image pariétale hyperéchogène non vascularisée en Doppler, correspondant à un caillot.
-
Les signes négatifs ont leur importance :
- Absence de nodule vascularisé, de cloisons épaisses, irrégulières.
- Absence de signes en faveur d’un kyste dermoïde (échos punctiformes ou linéaires).

L’épaisseur de la paroi du kyste n’est pas un critère pertinent pour le diagnostic d’endométriome puisqu’elle est variable selon l’ancienneté du kyste.
Les petits implants péritonéaux ou ligamentaires sont difficiles voire impossibles à détecter en échographie.
L’endométriose sous péritonéale antérieure est localisée dans le cul de sac vésico-utérin. Il s’agit d’une lésion péritonéale s’étendant à la vessie. La lésion visible en échographie est endovésicale ou extravésicale. Il s’agit d’une masse échogène de même tonalité que le myomètre visible au niveau du cul de sac vésico-utérin.
L’atteinte des uretères secondaire à celle des ligaments utéro-sacrés n’est pas accessible en US, mais la dilatation secondaire des cavités pyélo-calicielles homolatérales l’est.
L’atteinte endométriosique sous péritonéale postérieure concerne les ligaments utéro-sacrés, le dôme vaginal, la cloison recto-vaginale, la face antérieure du rectum. L’atteinte du cul de sac de Douglas est accessible en échographie endovaginale. Elle montre un épaississement hypoéchogène du dôme vaginal, les adhérences réalisant un aspect spiculé évocateur. L’échographie endorectale s’avère performante dans le bilan d’extension des lésions rectales.
Les localisations digestives intrapéritéonales sont variablement accessibles en échographie selon leur étendue, leur situation.
Les localisations pariétales (muscle, ombilic, tissus sous-cutanés) sont aisément accessibles en échographie grâce aux barrettes de haute fréquence. Elles apparaissent comme des nodules hypoéchogènes, à limites floues, variables selon le cycle.

IRM et endométriose pelvienne

Marc Bazot (1), Yann Robert (2), Christine Salem (1),
Emile Daraï (3), Serge Uzan (3), Jean-Noël Buy (4)
Services de radiologie (1) et gynécologie (3)- Hôpital Tenon, Paris
Service de radiologie (2) – Hôpital Jeanne de Flandre, Lille
Service de radiologie (4) – Hôtel Dieu de Paris, Paris

L’endométriose correspond à la localisation ectopique de tissu endométrial en dehors de l’utérus. Sa localisation est très variable, mais d’autant plus fréquente que l’organe affecté est proche de l’ostium tubaire : ovaires, péritoine utérin et tubaire, cul-de-sac vésico-utérin et de Douglas, ligaments utéro-sacrés (tableau 1) [1]. Par extension, les organes de voisinage (col, vagin, vessie, uretère, tube digestif) peuvent être atteints. Devant des signes fonctionnels variables, l’examen clinique demeure indispensable, mais malgré une sensibilité et spécificité de 75% pour Eskenazi et coll, il est souvent nécessaire d’envisager des investigations complémentaires afin d’évaluer l’importance et la localisation des lésions, échographie vaginale, échoendoscopie transrectale et imagerie par résonance magnétique [2]. Le but de cette présentation est de préciser les intérêts potentiels de l’IRM.

L’échographie est indiquée en première intention devant toute suspicion clinique d’endométriose. L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est devenue progressivement la méthode non invasive de choix en complément de l’échographie. Elle permet une approche globale du pelvis qui lui permet à la fois de préciser une suspicion diagnostique et de faire un bilan aussi complet que possible de la maladie en recherchant plusieurs localisations et une extension éventuelle aux organes de voisinage, qui n’aurait pas été soupçonnée. Du fait de la composante hématique, le protocole d’examen doit inclure des séquences pondérées T1 et T1 avec saturation de graisse. Les séquences pondérées T2 doivent être systématiques dans le plan axial et sagittal pour le diagnostic et le bilan d’extension de cette pathologie. L’injection de gadolinium n’est pas systématique, en dehors des cas avec suspicion d’atteinte digestive.
L’endométriose ovarienne est retrouvée chez 20% environ des femmes présentant des douleurs pelviennes chroniques ou une infertilité. Les implants endométriosiques à la surface de l’ovaire ne peuvent être visualisés que par la cœlioscopie, à l’inverse les endométriomes profonds sont du domaine de l’imagerie, la coelioscopie n’identifiant correctement que les formes responsables d’une déformation de l’ovaire. L’échographie endovaginale est la technique de première intention même si elle présente des limites, en particulier dans l’individualisation de petite lésions. Elle présente une fiabilité diagnostique proche de 80% pour la détection et la caractérisation des kystes endométriosiques. Les caractères sémiologiques des endométriomes offrent la possibilité d’identifier avec une quasi certitude un endométriome en IRM. Un endométriome se caractérise par un hypersignal en T1 supérieur ou égal à la graisse, persistant sur la séquence avec suppression de graisse et/ou la présence d’un relatif hyposignal en T2, avec ou sans niveau déclive [3, 4]. La sensibilité de l’IRM est de 90% pour Togashi et sa spécificité est de 98% [3]. Pour Scout et coll, sa sensibilité et sa spécificité sont respectivement de 92 et 91% [5]. Les autres lésions susceptibles de présenter un hypersignal en T1, sont les kyste dermoïdes (role de la saturation de graisse), les kystes mucineux (souvent de signal moins intense), et les kystes hémorragiques, plus rarement les salpinx. L’endométriose est une pathologie le plus souvent multifocale à l’origine d’adhérences ou de lésions d’endométrioses pelviennes profondes associées. Ainsi, avant d’envisager le traitement de l’endométriome il peut être justifié de rechercher d’autres localisations, comme peut le suggérer l’étude de Redwine [1]. Dans sa revue de 1785 patientes opérées, il trouve qu’un endométriome est dans 98% des cas associé à d’autres localisations. Une atteinte digestive contemporaine est observée dans 25% des cas, en particulier recto-sigmoidienne, mais l’incidence thérapeutique n’a pas été évaluée.
L’endométriose pelvienne profonde correspond à un développement en profondeur de localisations péritonéales, qui pénètrent et infiltrent l’espace sous péritonéal. Ainsi, les localisations peuvent être très variables au sein du pelvis (cf tableau 1). L’IRM joue un rôle important dans certaines d’entres elles (septum recto-vaginal, cul-de-sac vésico-utérin, atteinte par contiguïté de l’appareil digestif ou urinaire). La localisation postérieure (cul-de-sac de Douglas et tube digestif) est plus fréquente que l’atteinte antérieure ; l’endométriose urinaire, vésicale dans 80 % des cas, étant l’expression rare ( 1%) d’une affection gynécologique fréquente [6]. Les localisations au contact de la ceinture pelvienne, périnéale voire extra-pelviennes sont rares.
Le maître symptôme de l’endométriose profonde est la douleur: dysménorhée ou algies pelviennes chroniques à recrudescence cataméniale, dyspareunie, voire signes d’extension aux organes adjacents (épreintes, rectorragies, pollakiurie, cystalgie, hématurie). Ces derniers, bien que non spécifiques peuvent être rattachés à une endométriose en raison de leur association fréquente à des douleurs pelviennes (80 à 90% des cas), à caractère cyclique.
L’apport de l’IRM est de pouvoir identifier et analyser les lésions qui échappent à la coelioscopie du fait de la topographie sous-péritonéale et/ou des adhérences. Dans un contexte d’algies pelviennes, l’échographie est en règle le 1er examen proposé. Cependant l’identification des lésion n’est pas toujours aisée, à cause du tube digestif d’une part et l’expérience de l’opérateur d’autre part. Les compléments d’information sont souvent apportées par l’écho-endoscopie rectale en cas de doute sur une localisation digestive et l’IRM, qui est demandée en cas de suspicion clinique et/ou échographique.
Le diagnostic d’endométriose pelvienne profonde en IRM repose sur la mise en évidence d’une plage tissulaire en hyposignal sur les séquences pondérées T2 et en signal intermédiaire sur les séquences pondérées T1 dans ¾ des cas [7]. Dans les cas restants, le signal est intermédiaire ou en hyposignal sur les deux séquences. Les formes volumineuses pseudo-tumorales se caractérisent également par leur hyposignal sur les 2 séquences. La forme des lésions en IRM est variable. Il peut s’agir d’une infiltration ou d’une coulée irrégulière, prenant un aspect stellaire rétractile, d’un nodule à contour régulier ou non, voire même, dans les formes volumineuses, d’une masse tissulaire. La recherche d’implants endométriosiques au sein de la fibrose réactionnelle repose sur les séquences pondérées T1 sans et avec saturation de graisse. Cette séquence apparaît essentielle en raison d’une exactitude (55% vs 77%) et d’une sensibilité (61% vs 27%) supérieures dans la détection des petits implants endométriosiques [8]. Pour Takahashi, l’utilisation de séquence avec suppression de graisse apparaît particulièrement performante [9]. Ainsi, chez 51 femmes infertiles chez lesquelles il était suspecté une endométriose pelvienne, l’IRM identifie des implants endométriosiques avec une sensibilité de 89%, une spécificité de 71%, le taux de détection des séquences pondérées T1 étant voisine des données de Ha (58%), essentiellement pour la détection de lésions de petite taille [10]. Sur les séquences pondérées T2, ces implants ont un signal variable [9]. Une fois le diagnostic posé, il faut préciser la topographie des lésions (septum recto-vaginal, septum vésico-utérin, ligament utéro-sacré, paramètre), ainsi que les rapports et conséquences éventuelles de cette infiltration avec les organes adjacents.
- Avec l’utérus : la fibrose peut être adhérente aux bords de l’utérus , être responsable d’une rétroversion utérine, voire d’une infiltration de la jonction cervico-isthmique dans les endométrioses du septum de la cloison recto-vaginale.
- Avec le tube digestif : l’atteinte digestive touche surtout la paroi du recto-sigmoïde, plus rarement le caecum et l’appendice, voire l’iléon terminal [7]. C’est en particulier avec ces structures qu’une infiltration doit être recherchée compte tenu de l’impact sur le geste chirurgical. En IRM, la disparition du liseré graisseux entre la lésion et le tube digestif doit faire craindre des adhérences à la séreuse et dans tous les cas où il y a une extension à la musculeuse le liseré est effacé. A contrario, sa conservation ne permet cependant pas d’éliminer avec certitude une atteinte par contiguïté. L’extension à la musculeuse peut être suspectée sur l’épaississement pariétal et la prise de contraste de la zone tissulaire infiltrative. C’est dans ces dernières formes qu’une exérèse chirurgicale peut être nécessaire, alors que celle-ci n’est pas réalisée quand un liseré graisseux est visible.
- Avec la vessie : l’infiltration peut s’étendre à la paroi vésicale touchant tout d’abord la séreuse avant d’infiltrer la musculeuse [11]. Ceci se traduit d’abord par un effacement du liseré graisseux, puis par l’apparition d’un épaississement nodulaire de la musculeuse vésicale. Ces atteintes ne sont pas l’apanage des localisations du septum vésico-utérin, mais peuvent également être observées dans des localisation plus postérieures présentant une extension antérieure en direction de la vessie, l’atteinte vésicale étant associée dans 60% des cas à une endométriose péritonéale ou sous-péritonéale.
- Avec l’uretère : l’atteinte urétérale est le plus souvent associée à une endométriose pelvienne, avec sténose par infiltration de la graisse et/ou de la paroi urétérale. Elle est facilement suspectée devant une dilatation de la voie excrétrice et il faut penser à étudier les reins pour rechercher une dilatation des cavités pyélo-calicielles qui est plus aisément mise en évidence que celle de l’uretère. Cette urétéro-hydronéphrose est liée à l’infiltration tissulaire, qui peut être responsable d’une infiltration de la graisse péri-urétérale, d’un épaississement de la paroi, qui conduisent à une sténose avec dilatation d’amont, mais il est cependant difficile en IRM de faire la part entre une sténose extrinsèque et une infiltration de la paroi proprement dite.

Au total, l’endométriose est suspectée cliniquement mais son diagnostic s’appuie sur l’imagerie d’une part et sur la coelioscopie d’autre part [12]. La facilité d’utilisation de l’échographie justifie sa réalisation dans un 1er temps. L’IRM est un complément utile de l’échographie (endovaginale et endoscopique) dans le bilan de l’endométriose. Elle est une aide diagnostique en raison de ses possibilités de caractérisation tissulaire et de son large champ de vue qui contribue à l’évaluation pré-thérapeutique des lésions d’endométriose profonde, difficiles à évaluer avec la coelioscopie.

Tableau 1 : distribution anatomique de l’endométriose chez des patientes opérées. Redwine DB . Fertil Steril. 1999 Aug;72(2):310-5

Total supérieur à 100% en raison de localisations multiples

Bibliographie
1. Redwine D, W. Ovarian endometriosis: a marker for more extensive pelvic and intestinal disease. Fertil Steril 1999; 72:310-315
2. Eskenazi B, Warner M, Bonsignore L, et al. Validation study of nonsurgical diagnosis of endometriosis. Fertil Steril 2001; 76:929-935.
3. Togashi K, Nishimura K, Kimura I, et al. Endometrial cysts: diagnosis with MR imaging. Radiology 1991; 180:73-78
4. Nishimura K, Togashi K, Itoh K, et al. Endometrial cysts of the ovary: MR imaging. Radiology 1987; 162:315-318
5. Scoutt LM, McCarthy SM, Lange R, et al. MR evaluation of clinically suspected adnexal masses. J Comput Assist Tomogr 1994; 18:609-618
6. Deval B, Danoy X, Buy JN, et al. [Bladder endometriosis. Apropos of 4 cases and review of the literature]. Gynecol Obstet Fertil 2000; 28:385-390.
7. Kinkel K, Chapron C, Balleyguier C, et al. Magnetic resonance imaging characteristics of deep endometriosis. Hum Reprod 1999; 14:1080-1086
8. Siegelman ES, Outwater E, Wang T, et al. Solid pelvic masses caused by endometriosis: MR imaging features. AJR Am J Roentgenol 1994; 163:357-361
9. Takahashi K, Okada S, Ozaki T, et al. Diagnosis of pelvic endometriosis by magnetic resonance imaging using “fat-saturation” technique. Fertil Steril 1994; 62:973-977
10.Ha HK, Lim YT, Kim HS, et al. Diagnosis of pelvic endometriosis: fat-suppressed T1-weighted vs conventional MR images. AJR Am J Roentgenol 1994; 163:127-131
11.Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, et al. Pre-operative assessment of bladder endometriosis. Hum Reprod 1997; 12:2519-2522
12.Chapron C, Dubuisson JB. Management of deep endometriosis. Ann N Y Acad Sci 2001; 943:276-280.

ENDOMETRIOSE DIGESTIVE ,
description et place de l’échoendoscopie.

Gilles Roseau 30 rue d’Astorg 75008 PARIS.

Due à la prolifération d’endomètre fonctionnel en dehors de la cavité utérine, l’endométriose est une affection qui peut entrainer douleurs et stérilité. Sa prévalence, estimée entre 5 et 17%, est en progression croissante. L’ atteinte du tube digestif, le plus souvent localisée au rectosigmoide, pourrait concerner jusqu’à 37% des malades. Ces localisations digestives sont parfois de diagnostic difficile, et de traitement complexe; elles nécessitent la coopération entre les gastroentérologues gynécologues et chirurgiens
Les examens complémentaires qui permettent le diagnostic et le bilan d’extension des formes rectosigmoidiennes sont aujourd’hui dominés par l’échoendoscopie. Dans un travail préliminaire, nous avions en effet montré que les sensibilités respectives du lavement baryté, de la coloscopie et de la tomodensitométrie pour le diagnostic d’ atteinte rectosigmoidienne, respectivement évaluées à 22%, 33%, et 67% , étaient moins bonnes que celles de l’ échoendoscopie ( 17 ). Quant à l’ échographie endovaginale, elle aurait des performances analogues, seulement pour l’ étude des lésions digestives “basses” (18 ). En échoendoscopie, l’EM se présente sous la forme de nodules péridigestifs arrondis ou ovalaires, hypoéchogènes et à contours réguliers. Leur localisation médiane antérieure traduit une atteinte de la cloison rectovaginale, tandis que l’atteinte des ligaments utérosacrés se situe latéralement. Lorsque la paroi rectosigmoïdienne est infiltrée, un épaississement de la musculeuse est alors visible, au contact du nodule d’EM Ces résultats ont été décrits dans plusieurs séries récentes, notamment dans notre travail où il apparaissait également que l’échoendoscopie permettait de prédire le caractère radical de l’éxérèse par coelioscopie, lorsqu’elle ne montrait aucune atteinte rectosigmoidienne. Un autre travail centré sur les comparaisons entre elles de l’échoendoscopie et de l’ IRM montrait les moins bonnes performances de l’IRM dans l’exploration de la paroi rectosigmoidienne et dans le diagnostique d’EM à ce niveau ( 7 ). Pour les autres atteintes, ligaments utérosacrés, cloison rectovaginale, et ovaires, l’IRM apparaissait plus sensible mais peu spécifique. A noter enfin que si l’ IRM était très performante pour montrer les endométriomes ovariens, les résultats des deux techniques ont été mauvais pour les nodules de la cloison rectovaginale sans atteinte digestive: ( sur 9 nodules, 3 ont été méconnus par l’échoendoscopie et 2 par l’IRM; celle ci a en outre été à l’origine de 5 faux positifs.

TRAITEMENT MEDICAL

Fabrice Lécuru, Louis Jeffry, Loïc Lelièvre, Roland Taurelle.
Service de Chirurgie Gynécologique et Cancérologique
Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

Le traitement médical de l’endométriose repose sur l’oestrogénodépendance des implants endométriosiques. En effet, l’amélioration des symptômes, par la grossesse, la castration ou la ménopause est connue depuis longtemps. Les kystes et les localisations sous-péritonéales sont théoriquement peu sensibles à ces traitements.
Depuis les années soixante, les oestroprogestatifs, les progestatifs, le danazol puis les analogues de la GnRH ont été utilisés. Ces traitements visent à réduire la production d’oestrogènes par les ovaires par une réduction ou une suppression de la stimulation ovarienne, ou à altérer la stéroïdogénèse ovarienne. D’autres tendent à limiter l’action des oestrogènes, par une réduction de leur fraction libre ou une action sur leur récepteur.
Les associations oestroprogestatives tendent à bloquer l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et provoquer un état de « pseudogrossesse ». Ces traitements ont pour eux, leur facilité d’utilisation, des effets secondaires rares et un coût modique. Les quelques données disponibles montrent une efficacité partielle et leur réel intérêt mériterait d’être évalué correctement avec des molécules modernes.
Les progestatifs utilisés en continu, bloquent l’axe hypophyso-gonadique, ont une activité anti-oestrogénique tissulaire et provoquent un décidualisation des implants. La molécule de référence est l’actétate de médoxyprogestérone à la dose de 30 à 80 mg/j. Cependant les autres classes de progestatifs peuvent aussi être utilisés, notamment les nor-preganes. Ils sont généralement efficaces sur les douleurs avec une réduction de la dysménorrhées dans plus de 80% des cas, une amélioration des dyspareunies et une réduction > 80% des douleurs générales. Leurs effets secondaires, notamment sur le poids et les saignements limitent leur utilisation à long terme, alors que leur rapport coût-efficacité est excellent.
Le danazol a longtemps constitué la molécule de référence. Ce dérivé de la 17 -ethyniltestostérone bloque hypophysogonadique, altère la stéroïdogénèse et agit sur la SHBG. A la dose de 800mg/j, le danazol agit efficacement contre les dysménorrhée (>90%), les dyspareunies (>85%) et les douleurs générales. Malheureusement, les effets secondaires cliniques (prise de poids, signes d’hyperandrogénie) et biologiques (diminution du taux d’HDL cholestérol) en limitent l’utilisation.
Aujourd’hui, les analogues de la GnRH constituent le traitement de référence. Ils sont obtenus par la modification d’un acide aminé du décapeptide GnRH, provoquant une augmentation de l’affinité pour le récepteur et un allongement de la demi-vie. Après une phase de stimulation initiale, on obtient un blocage de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, faisant parler de ménopuase chimique. Ces produits doivent être administrés par voie IM ou SC (ou par voie nasale). Des formes retard, permettent de limiter les in jections. Ils sont remarquablement efficaces contres les douleurs et constituent désormais le bras de référence contre lequel doit se mesurer tout nouveau traitement. Leurs effects secondaires sont surtout constitués par des signes d’hypooestrogénie. Leur effet sur l’os limite leur utilisation dans le temps, sauf à associer un traitement préventif de l’ostéoporose (add-back therapy).
Des différentes comparaisons disponibles dans la littérature, il ressort qu’en terme de douleurs, le traitement actuellement le plus efficace et le mieux toléré repose sur les analogues. Cependant un rebond existe dans les semaines qui suivent l’arrêt du traitement. En terme de fertilité, aucun traitement médical, seul, ne semble suffisant.

Endométriose péritonéale et ovarienne

H. Foulot, C. Chapron, A. Fauconnier, S. Jacob, J.B. Dubuisson

Bien que des centaines d’articles aient été écrit sur l’endométriose péritonéale et ovarienne, l’attitude thérapeutique à adopter est encore controversée. Tout d’abord l’inflammation péritonéale associée n’est pas prise en considération alors que sa présence nous paraît être un facteur d’activité de l’endométriose. L’interleukine 8 qui a été retrouvé à des concentrations plus élevées dans le liquide péritonéal de patientes ayant de l’endométriose a une action angiogénique et pourrait donc favoriser le développement d’une néovascularisation péritonéale. Le diagnostic visuel de l’endométriose péritonéale n’est pas très précis surtout dans les formes atypiques. Dans les articles analysant le traitement coeliochirurgical de l’endométriose péritonéale, différents types de traitement sont souvent regroupés. En cas d’endométriose péritonéale, nous avons l’habitude de réaliser une destruction percoelioscopique au laser CO2 ou à la bipolaire qui semble avoir un effet bénéfique surtout chez les patientes ayant des douleurs pelviennes.
Concernant l’endométriose ovarienne, la kystectomie percoelioscopique est le traitement le plus souvent utilisé en présence d’un endométriome ovarien chez la femme de moins de quarante ans. Deux points sont importants à considérer après ce type d’intervention : les adhérences post opératoires et la fonction ovarienne. Les adhérences post opératoires ne sont pas rares et d’autant plus fréquentes que celles ci étaient denses au moment de la cœlioscopie initiale. C’est pourquoi on a actuellement tendance à proposer un traitement en deux temps en cas d’endométriome ovarien avec adhérences denses et inflammation péritonéale. Dans un premier temps, on se contente d’ouvrir et de laver les kystes. Après 3 mois d’analogues de la LH-RH, la kystectomie ovarienne est alors réalisée. Nous avons d’autre part de larges indications de suture ovarienne après kystectomie, geste qui permet de reconstituer la forme de l’ovaire et qui nous paraît limiter le risque d’adhérences post opératoires. La question de la fonction ovarienne après kystectomie ovarienne ne doit pas être négligée d’autant que des études ont montré une réponse ovarienne altérée après kystectomie ovarienne.

Endométriose sous péritonéale:
Modalités diagnostiques et principes thérapeutiques.

Charles Chapron* Jean-Bernard Dubuisson* Arnaud Fauconnier*
*:Service de Chirurgie Gynécologique,
Clinique Universitaire Baudelocque, C.H.U. Cochin Port-Royal,
123 Bld Port-Royal, 75014 Paris, France.

La possibilité pour l’endométriose de pénétrer dans l’espace sous péritonéal est une notion définitivement admise(1) . Ces lésions rétropéritonéales sont responsables de douleurs dont l’intensité est corrélée à la profondeur de pénétration des lésions(2). Les localisations les plus fréquentes de l’endométriose profonde sont le cul de sac vésico utérin, les ligaments utéro-sacrés et le cul de Douglas(1). En fonction de la localisation des lésions sous péritonéales, nous observerons des lésions d’endométriose vésicale, des ligaments utéro-sacrés, de la cloison
recto-vaginale, avec parfois une infiltration digestive.
Les constatations cliniques, la symptomatologie et les modalités thérapeutiques sont variables en fonction du siège des lésions.

A) Endométriose pelvienne profonde: approche diagnostique.
I :L’examen clinique:
a) L’interrogatoire :
La symptomatologie est dominée par la douleur pelvienne. Celle-ci peut se présenter sous différents aspects :une dysménorrhée, une dyspareunie profonde, ou des douleurs pelviennes chroniques. Associées à ces douleurs “typiques”, il est possible d’observer, en fonction de la localisation des lésions, une symptomatologie fonctionnelle urinaire (dysurie, infection urinaire, parfois hématurie) ou digestive (ténesme rectal parfois rectorragie). La caractéristique sémiologie essentielle de ces douleurs “associées” est qu’elles sont typiquement à recrudescence
menstruelle.
b) L’examen clinique:
- A l’examen au spéculum, l’existence de lésions bleutées signe le diagnostic d’endométriose. Dans notre expérience l’absence de ces lésions bleutées, notamment en cas d’atteinte des ligaments utéro-sacrés, est fréquente. En d’autres termes un examen au spéculum normal ne permet en aucun cas d’éliminer le diagnostic d’endométriose infiltrante rétropéritonéale.
- Au toucher vaginal, il faut rechercher l’existence d’un nodule. Cet examen doit être si possible pratiqué à proximité des règles, et idéalement en période menstruelle(3). Si la lésion nodulaire est l’aspect classiquement observé, il ne s’agit pas d’une règle absolue. Dans certains cas, il faut savoir rechercher des signes plus frustres à savoir:une latéro déviation du col utérin(4), une asymétrie des ligaments utéro-sacrés avec non pas un aspect nodulaire mais un aspect irrégulier, induré et tendu(5).
Le point sémiologique essentiel est que la palpation appuyée de ces lésions réveille une douleur identique à celle de la dyspareunie profonde dont se plaignent les patientes.

II) Les examens complémentaires:
Ils ont pour objectif d’effectuer une cartographie précise des lésions d’endométriose pelvienne profonde. Cette cartographie est indispensable pour deux raisons i) les modalités de l’intervention chirurgicale sont dictées par le siège et l’extension des lésions ; (ii) le succès de l’opération dépend de la radicalité de l’exérèse chirurgicale des lésions. Si l’échographie pelvienne par voie endo-vaginale est parfaitement adaptée pour effectuer un bilan ovarien et utérin, elle semble dans notre expérience beaucoup moins performante pour le diagnostic et le bilan des lésions pelviennes postérieures (ligaments utéro-sacrés, cloison recto-vaginale).

En cas de suspicion d’endométriose pelvienne profonde postérieure deux examens complémentaires sont actuellement en cours d’évaluation :
- Echoendoscopie rectale (EER):EER est fiable pour affirmer l’existence d’une infiltration de la paroi rectale(6,7). Cet élément est essentiel dans la mesure où il conditionne la technique chirurgicale d’exérèse.
- Imagerie par résonnance magnétique nucléaire (IRM) :le grand avantage de cet examen est d’offrir la possibilité d’effectuer en un temps un bilan complet du pelvis(8). Ce point est important car les lésions d’endométriose profonde présente souvent des localisations multiples.

B) Endométriose pelvienne profonde :approche thérapeutique.
En matière d’endométriose pelvienne, l’exérèse chirurgicale des lésions est le traitement de choix. Les modalités de l’intervention dépendront de la localisation des lésions.
- En cas d’endométriose vésicale, le traitement de référence est la cystectomie partielle. Cette intervention peut parfaitement être réalisée par voie coeliochirurgicale(9,10).
- En cas d’endométriose profonde infiltrant les ligaments utéro-sacrés l’exérèse peut parfaitement être effectuée par voie coeliochirurgicale exclusive(5).
- En cas d’atteinte de la cloison recto-vaginale, ou ce qui est plus exact sur le plan anatomique du tiers supérieur de la paroi vaginale postérieure, il est nécessaire d’associer à l’ablation des lésions sous péritonéale une exérèse de la paroi vaginale. Dans ce cas la technique que nous préconisons est un abord mixte coeliovaginal(11).
- En cas d’infiltration digestive, si dans certains cas très sélectionnés l’exérèse peut être réalisée par voie coelioscopique, le traitement de référence reste encore aujourd’hui la laparotomie.

Dans ce contexte, si le traitement de première intention doit être chirurgical, cela ne veut pas pour autant dire qu’il n’existe aucune place au traitement médical (progestatifs, analogues de la LH-RH). Les principales indications du traitement médical en matière d’endométriose pelvienne profonde nous semblent être les suivantes:
- L’existence d’un doute diagnostique. La disparition de la symptomatologie fonctionnelle douloureuse sous traitement médical est un argument sémiologique très en faveur de l’origine endométriosique des douleurs(12). Ce test thérapeutique permet d’éviter dans certaines situations diagnostiques difficiles d’effectuer des interventions chirurgicales potentiellement dangereuses dont le bénéfice serait très incertain.
- Des récidives douloureuses après un traitement chirurgical correctement mené sont également une indication formelle à prescrire un traitement médical plutôt qu’à préconiser des chirurgies pelviennes itératives.
- L’existence de contre-indications ou de facteurs de risques importants à une chirurgie qui est difficile et dangereuse peuvent être des indications à proposer comme alternative un traitement médical. Dans certaines situations le traitement médical peut être intéressant pour différer le traitement chirurgical lorsque cela est nécessaire.

Conclusion

L’endométriose pelvienne profonde se manifeste essentiellement par une symptomatologie douloureuse, dominée par la dyspareunie profonde et une symptomatologie fonctionnelle à recrudescence menstruelle dont la sémiologie est directement corrélée à la localisation des lésions (vessie, rectum). Le bilan d’extension est essentiel. Ce bilan a pour objectif de faire la cartographie exacte des lésions d’endométriose profonde. Le succès thérapeutique dépend de la radicalité de l’exérèse chirurgicale. Les modalités de l’intervention sont dictées par le siège et l’extension des lésions. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser en pré et en post opératoire la place et les modalités des traitements médicaux.

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10.Nezhat C, Nezhat F, Nezhat CH, Nasserbakht F, Rosati M, Seidman DS.
Urinary tract endometriosis treated by laparoscopy. Fertil Steril 1996;66:920-924.

11.Chapron C, Jacob S, Dubuisson JB, Vieira M, Liaras E, Fauconnier A.
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12.Hurd WW. Criteria that indicate endometriosis is the cause of chronic
pelvic pain. Obstet Gynecol 1998;92:1029-32.

THERAPEUTIQUES DE L’ ENDOMETRIOSE : LES LESIONS RECTALES.

E Daraï, R Detchev, E Barranger, Y Benchimol,
D Stefanescu, C Dufournet, JM Antoine, S Uzan.
Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Tenon, AP-HP.

L’endométriose profonde intéresse principalement les ligaments utéro-sacrés, la vessie et l’appareil digestif. L’atteinte digestive et notamment de la charnière recto-sigmoïdienne semble augmenter en incidence et surtout affecter des patientes de plus en plus jeunes désireuses de conserver leur potentiel de fertilité. L’atteinte digestive prouvée histologiquement est retrouvée chez 6 à 30% des patientes porteuses d’une endométriose. L’atteinte plurifocale à la fois génitale et digestive est retrouvée dans 6 à 15% des patientes. Les localisations digestives du sigmoïde, de la jonction recto-sigmoïdienne et du rectum représentent de 75 à 90% des localisations digestives.
L’infiltration digestive par l’endométriose est de diagnostic difficile mais peut être évoquée sur l’existence de troubles du transit et de douleurs à la défécation à recrudescence cataméniale. Le diagnostic clinique est parfois d’affirmation difficile et n’est évoqué que dans environ 60% des cas. Des douleurs rectales à type de ténesme, de douleurs à la défécation ou à irradiation anale ne sont retrouvées au plus que dans 50% des cas. Les troubles du transit intestinales à type de constipation sont notés dans 30 à 40% des cas. Des diarrhées peuvent également être présentes (25 à 40%) ou une alternance de diarrhée-constipation (14%). Des signes d’occlusion ou de sub-occlusion sont plus rares (12%). Enfin, la fameuse rectorragie n’est notée que dans 15 à 20% des cas. Le caractère peu spécifique de la symptomatologie explique le retard au diagnostic. En effet, Urbach et coll soulignent que le délai moyen entre l’apparition des symptômes et le diagnostic de l’atteinte digestive endométriosique est de 5,2 ans. De ce fait, les explorations complémentaires apparaissent indispensables tant pour affirmer leur existence que pour en évaluer l’extension. Nous n’insisterons pas sur l’intérêt des diverses explorations disponibles. Cependant, à l’inverse de certains travaux, soulignons l’intérêt de l’échographie trans-vaginale qui représente une exploration indispensable dans le diagnostic des atteintes des lésions de la charnière recto-sigmoïdienne qui sont les plus fréquentes.
Dans la publication de Weed & Ray (1987), seules 21 patientes sur 3037 (0,7%) ont eu une résection intestinale alors que 163 patientes présentaient une endométriose digestive. Ces auteurs soulignaient que la résection intestinale ne devait être envisagée que chez des patientes symptomatiques ou en cas de doute avec une lésion néoplasique. Le traitement médical reposant sur l’utilisation de progestatifs, du danazol, ou des analogues du GnRH semble améliorer la symptomatologie de manière inconstante. Ceci s’explique par la fréquence élevée de la composante fibreuse et de l’hypertrophie musculaire lisse retrouvée dans les lésions digestives qui ne répondent pas aux traitement hormonaux. D’autre part, les effets secondaires de ces médications ne sont pas négligeables. A l’inverse, la morbidité de la chirurgie digestive, dans le cadre d’une pathologie ne mettant pas en jeu le pronostic vital, doit être discutée. L’utilisation pré-chirurgicale, notamment des analogues, pourrait diminuer la taille des lésions et surtout réduire le risque hémorragique lié à l’hypervascularisation de ces tumeurs.
Le traitement laparotomique des lésions digestives endométriosiques reste la référence. Toutefois, des études récentes ont démontré la faisabilité du traitement endoscopique. Le taux de complication de la chirurgie digestive de l’endométriose ne diffère pas de celui de la chirurgie colique réglée pour d’autres indications. Le taux de fistule anastomotique et de stomie transitoire varie de 0 à 7%. Par ailleurs, comme nous l’avons souligné la morbidité liée aux gestes associés ne doit pas être négligée.
Il n’existe pas de consensus sur l’intérêt en post-opératoire de l’utilisation d’un traitement médical notamment des analogues du GnRH. Ces derniers ne diminuent pas le taux de récidive mais simplement l’intervalle libre sans douleur. Le taux de patientes guéries ou nettement améliorées est de 80%. Dans notre série de résections digestives coelioscopiques pour endométriose, le taux de satisfaction des patientes est comparable avec une diminution significative du score de douleur (échelle visuelle analogique). Le taux de fertilité rapporté après resection chirurgicale d’une endométriose digestive atteint 50%. Toutefois, il faut souligner que cette chirurgie implique une dépéritonisation importante dont le risque principale est la survenue d’adhérences pelviennes pouvant être la source d’infertilité.
La chirurgie des localisations digestives de l’endométriose est une chirurgie majeure dont la réalisation par voie coelioscopique semble possible dans la plupart des cas. Cette chirurgie est associée à une morbidité qui ne doit pas être sous-évaluée. Toutefois, en l’absence de thérapeutique médicale efficace, elle est une alternative envisageable dans des équipes expérimentées.

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Complications du traitement chirurgical de l’endométriose

M Canis, K Slim * R Botchorishvili G Mage, A Wattiez JL Pouly, MA Bruhat.
CHU Bd. Leon Malfreyt 63058 Clermont Ferrand; Cedex 1 France
Phone (33) 4 73 31 60 53; Fax (33) 4 73 93 17 06
• Service de Chirurgie Digestive CHU Bd. Leon Malfreyt
• 63058 Clermont Ferrand; Cedex 1 France
mcanis@chu-clermontferrand.fr

À la suite du développement de la chirurgie endoscopique, le traitement chirurgical est devenu le traitement conservateur de référence dans le cadre de l’endométriose. Il permet seul un traitement efficace des kystes ovariens, des nodules profonds pour lesquels le traitement médical n’est pas actif, même si il permet d’obtenir une amélioration symptomatique.
Le traitement chirurgical de l’endométriose sévère est un geste chirurgical souvent complexe en raison des adhérences et des rétractions induites par cette pathologie. Ces difficultés expliquent les complications que l’on peut rencontrer. Nous discuterons deux cadres les lésions kystiques de l’ovaire, les lésions infiltrantes.

Les endométriomes ovariens

La kystectomie pour endométriome est différente de la kystectomie pour kyste organique bénin. Le plan de clivage est plus difficile à trouver et à suivre. On peut décrire des complications immédiates et tardives.

Les complications immédiates

Les complications immédiates sont essentiellement des complications hémorragiques. Dans notre expérience portant sur 1433 kystes annexiels bénins traités par voie endoscopique entre 1980 et 1996, nous n’avons observé que 5 complications hémorragiques post opératoires, toutes sont survenues après traitement d’un endométriome ovarien. Ces complications restent peu fréquentes (moins de 1%), mais elles sont survenues après des kystectomies multiples, après le traitement de lésions très volumineuses plus de 10 cm ou lors de kystectomies réalisées dans le cadre de complications (rupture d’endométriome). La prévention de ce type de problème repose sur une meilleure indication du moment et du type de traitement. Si la lésion est très volumineuse, si les lésions sont très inflammatoires, il est sûrement intéressant de différer le traitement de quelques semaines après avoir instauré un traitement médical préopératoire. Il faut bien sur avant de prendre cette décision avoir ponctionné le kyste qui est généralement drainé par l’ovariolyse. Une toilette intra-kystique et péritonéale, une kystoscopie et une biopsie de la paroi kystique sont indispensables dans tous les cas pour éliminer à la fois un cancer et un corps jaune hémorragique.
L’endométriome de la paroi abdominale survenant sur un trajet de trocart est le deuxième type de complication que nous avons observé. La fréquence est faible 2 cas sur plus de 300 patientes. Cette rareté nous fait supposer que cette complication est dû à la contamination de la paroi abdominale par un fragment de la poche kystique et non à une dissémination du liquide contenu dans l’endométriome. La prévention repose par l’utilisation systématique d’un sac pour extraire toutes les poches kystiques et tous les nodules que l’on extrait de l’abdomen. Konninckx a décrit des lésions similaires après traitement de nodule de la région recto vaginale.

Les complications tardives

Les adhérences

Les adhérences restent une limite du traitement endoscopique de l’endométriose. La récidive survient dans plus de 90 % des cas même en utilisant une technique micro chirurgicale. Le bénéfice supposé de la cœlioscopie dans ce cadre n’a pas été confirmé. (Tableau 1) Cela plaide en faveur de l’utilisation systématique de produit anti-adhérence après traitement endoscopique de l’endométriose. Ces produits n’ont pas été complètement évalués dans ce cadre. Les produits spécifiques de site paraissent plus intéressant lorsque le geste comporte une ouverture du vagin ou du rectum, les gels non spécifiques de sites sont peut être plus adaptés aux traitement des lésions annexielles bilatérales.

La fonction ovarienne post opératoire.

Des cas de ménopause ou de difficultés de stimulation ont été rapportés après kystectomie endoscopique. Dans notre expérience le nombre d’ovocyte et d’embryons obtenus lors de fécondation in vitro n’est pas diminué par un antécédent de kystectomie coelioscopique pour traitement d’un endométriome. (Tableau 2) Mais il faut utiliser une technique rigoureuse à la fois micro chirurgicale et différente de celle utilisée dans le cadre des autres kystes organiques bénins de l’ovaire. Cette technique a été décrite en détail récemment. Par ailleurs il faut souligner que deux études histologiques montrent que la kystectomie n’est pas la seule cause possible de ces dégâts de l’ovaire. D’une part, un travail ancien de Maneschi montrait que le parenchyme retrouvé en périphérie d’un endométriome comportait moins d’ovocyte que le parenchyme ovarien retrouvé en périphérie d’un kyste organique bénin ce qui suggère que l’endométriome pourrait endommager l’ovaire. D’autre part Muzii et al ont montré récemment que si il est fréquent de retrouver des ovocytes dans la paroi des kystes endométriosiques, ce parenchyme ovarien n’est pas un parenchyme fonctionnel car on ne retrouve pas dans ce tissu les étapes de maturation que l’on retrouve dans le tissu normal.
Une technique rigoureuse et méticuleuse doit prévenir ce type de problème. Si la kystectomie est trop difficile, il faut interrompre le geste et le réaliser quelques semaines plus tard après un traitement médical. La vaporisation laser CO2 est la meilleure alternative à la kystectomie. La coagulation de la paroi kystique avec la coagulation bipolaire ou monopolaire est peu satisfaisante, car il s’agit d’une technique en double aveugle, on ne voit pas ce qu’il faut détruire puisque l’on n’identifie pas le tissu normal en dessous du tissu détruit, on ne sait pas à quelle profondeur le tissu est détruit par la coagulation.

Le traitement des lésions profondes

Ces lésions infiltrent fréquemment le vagin, le rectum, la vessie ou l’uretère. Il ne faut donc pas confondre les complications de l’intervention et les complications de la maladie.
Parmi les complications de ces traitements, il faut citer tut d’abord la complication de la négligence ou de la méconnaissance de ces lésions. Elles sont deux de types. D’une part les patientes ont des douleurs très sévères qui ne sont pas prise en compte, ces patientes perdent confiance en elles ( « on me traite de folle ») et dans les médecins. D’autre part l’augmentation progressive de volume peut conduire à des lésions urétérales et rénales parfois irréversibles, voire à la formation de lésion très volumineuses qui descendent très bas sur la vagin et dont le traitement chirurgical devient très complexe exposant à des complications majeures ou à des séquelles fonctionnelles importantes. Pour ne pas méconnaître ces lésions il faut écouter les patientes et les croire, il faut aussi se souvenir que l’organe que l’on examine le mieux par un toucher vaginal est le vagin. Pour examiner le vagin il faut palper tous les cul-de-sac avec beaucoup de soin parfois même pendant les règles.
La deuxième complication importante est la chirurgie incomplète. Un traitement partiel expose à un taux élevé de récidive. Le traitement des récidives est plus difficile du fait de la fibrose cicatricielle qui gène la dissection et l’identification des limites de la lésion. Ces difficultés augmentent le risque de complications et de geste chirurgical incomplet. Un geste initial incomplet induit un cercle vicieux dont il est souvent très difficile de sortir la patiente.
Avec l’expérience, nous avons augmenté le pourcentage de patientes chez lesquelles le traitement d’une lésion profonde a comporté une excision du vagin et d’une partie de la paroi du rectum (excision le plus souvent seulement musculeuse). Les résultats du tableau 3 montrent que cette augmentation s’est faite sans augmentation significative du nombre de complications graves. Pendant la durée de cette étude, nous n’avions observé qu’un seul cas de fistule recto vaginale et qu’une seule fistule urétérale. Pour limiter les complications nous pouvons proposer trois règles.
L’organisation du geste doit être parfaite, tous les spécialistes qui vont avoir à intervenir doivent être prévenu et doivent avoir vu la patiente avant l’intervention. Pour cela l’interrogatoire est la clé. Il faut rechercher minutieusement les signes digestifs et urinaires qui conduisent à la réalisation d’un bilan préopératoire qui comporte imagerie et endoscopie. Il ne faut pas être par hasard dans une situation où le rectum va ou doit être ouvert. De même pour la vessie ou pour l’uretère. Si cela n’est pas prévu, il vaut mieux différer le geste pour le réaliser dans de bonnes conditions, ce qui évite le risque de traitement incomplet.
- La dissection doit toujours débuter en tissu sain, les organes vulnérables doivent être identifié en tissu sain ce qui permet de limiter au minimum les dégâts induits par l’excision.
- La check-list finale doit évaluer, le vagin, le rectum, la vessie et l’uretère comportant test d’étanchéité pour chacun de ces organes. Il est clair que les décisions de réparation des organes lésés sont au mieux prises par une équipe multidisciplinaire dont le gynécologue reste le chef d’orchestre parcequ’il connaît la maladie.

Plus récemment nous avons observé des complications plus fréquentes. Parmi 5 cas de fistules recto vaginales survenues au cours de l’année 2001, 2 sont les conséquences de nodule négligés dont le diamètre était supérieur à 6 cm au moment de l’intervention initiale, 2 sont dus à des chirurgies itératives trop complexes liées à des récidives multiples ( 4e intervention dans un cas, 5e intervention dans l’autre), la dernière est due à un lâchage de suture après réparation endoscopique d’une brèche du sigmoïde. Nous avons discuté plus haut des moyens de prévention de tels accidents. Il faut peser avec soins les indications opératoires, il faut être encore plus prudent lorsque l’on pose l’indication d’une réintervention. Il faut se souvenir que la douleur n’est pas toujours uniquement liée à la lésion que la prise en charge de ces patiente est impossible sans prise en compte de leur contexte psychologique personnel.

Tableau 1: Score d’adhérence au moment du traitement et lors de la coelioscopie de contrôle.

Tableau 2 : Nombre d’ovocytes et d’embryos obtenus en FIV *

* Non significatif

Tableau 3 : Incidence des geste vaginaux, digestifs, et des complications évolution au cours du temps.

Canis M. Laparoscopy in the management of adnexal tumors. These Université Clermont Fd 1999.

Canis M, Pouly JL, Tamburro S, Mage G, Wattiez A, Bruhat MA. Ovarian response during IVF-embryo transfer cycles after laparoscopic ovarian cystectomy for endometriotic cysts of >3 cm in diameter. Hum Reprod. 2001;16:2583-6.

Muzii L, Bianchi A, Croce C, Manci N, Panici PB. Laparoscopic excision of ovarian cysts: is the stripping technique a tissue-sparing procedure? Fertil Steril. 2002;77:609-14.

Maneschi F, Marasa L, Incandela S, Mazzarese M, Zupi E. Ovarian cortex surrounding benign neoplasms: a histologic study. Am J Obstet Gynecol. 1993;169:388-93

L’endométriose :
Stratégies thérapeutiques chez une patiente douloureuse

Pr. H. Fernandez
Service de Gynécologie-Obstétrique
Hôpital A. Béclère, Clamart

Parler de stratégies thérapeutiques chez une patiente douloureuse, c’est d’abord savoir reconnaître la douleur liée à l’endométriose.
On peut distinguer deux types de patientes : celles qui ont mal dans un contexte d’infertilité et, celles pour lesquelles la douleur est au premier rang, avec un désir de grossesse satisfait ou abandonné.
Les études restent contradictoires quant aux stratégies thérapeutiques utilisées mais la chirurgie demeure un passage diagnostic et thérapeutique obligé.
Le traitement médical est dominé par les agonistes de la GnRH. Ceux-ci sont prescrits en dehors de l’infertilité et « l’add-back therapy » permet une meilleure tolérance.
Par contre, une prise en charge par aide médicale à la procréation (AMP) doit être rapidement choisie lors d’un contexte de stérilité avec à la clé d’excellents résultats.
Le traitement peut être radical après l’âge de 40 ans avec une introduction précoce du THS.
Il ne faut pas omettre la prise en charge psychologique très importante chez ces femmes.

Statégies thérapeutiques chez une patiente infertile

Pr Jean-Marie ANTOINE
Service de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la Reproduction
Hôpital TENON, 4 rue de la Chine – 75020 PARIS
jemantoine@aol.com

UNE PREMIERE QUESTION CONCERNE LA PLACE DE LA COELIOSCOPIE SYSTEMATIQUE OU NON DANS LE BILAN D’INFERTILITE :
Considérée auparavant comme indispensable, ses indications sont plus ciblées actuellement : antécédents et/ou examen clinique évoquant une endométriose, HSG anormale, suspicion échographique d’un kyste endométriosique d’un certain volume.

LES CRITERES DU CHOIX THERAPEUTIQUE COMPRENNENT A LA FOIS :
- LE TYPE D’INFERTILITE : âge, durée de l’infertilité, facteurs associés d’infertilité, souhait des patients
- ET LARGEMENT LE TYPE D’ENDOMETRIOSE. En effet la physiopathologie de l’infertilité dans ce contexte est :
. Tantôt assez claire, pour :
- les endométrioses péritonéales de stades III et IV : adhérences sévères interférant avec la captation ovocytaire et/ou le transport ovocytaire / embryonnaire
- les endométriomes ovariens, surtout bilatéraux : réduction du capital folliculaire ovarien
. Tantôt moins évidente, pour :
- les endométrioses de stades I et II : environnement péritonéal micro-inflammatoire, anomalies ovariennes subtiles, anomalies de l’implantation = très proche de l’infertilité inexpliquée (BERUBE S., Fertil. Steril. 1998, 69, 1034-1041),
- l’endométriose profonde : infertilité très rarement au premier plan, tableau en règle de douleurs, mais qui touche souvent des femmes très jeunes nullipares désireuses de préserver leur fertilité (n’ayant pas encore eu le temps d’être infertiles).

ENDOMETRIOSE PERITONEALE STADES I ET II :

- LA FERTILITE SPONTANEE n’est pas nulle.
- LES TRAITEMENTS MEDICAUX CLASSIQUES par oestro-progestatifs, progestatifs, Danazol, agonistes de la GnRH agissent principalement par hypoestrogénie, accessoirement par action directe sur le tissu endométriosique.
Dans ces formes, ils n’améliorent pas la fertilité par rapport au placebo et retardent la survenue des grossesses (méta-analyse de Hughes, E.G. Fertil. Steril. 1993, 59, 963).
- LES TRAITEMENTS MEDICAUX NOUVEAUX (Inhibiteurs de l’aromatase : letrozole et neutralisation du TNF-alpha par sa protéine porteuse TNF BP-1 corrigent la réaction inflammatoire associée, mais il n’existe pas actuellement de données suffisantes sur la fertilité.
- LE TRAITEMENT CHIRURGICAL par adhésiolyse et exérèse / destruction cœlioscopique des implants superficiels au cours de la cœlioscopie diagnostique est sans effet significatif dans 3 essais
(PAULSON J.D., J. Reprod Med, 1991,36, 151-155, ADAMSON G.D., Fertil Steri1, 1993,52, 35-44 et PARAZZINI F. Hum Reprod 1999, 14, 1332-1334). Par contre dans l’essai prospectif randomisé multicentrique canadien « Endocan » sur 341 femmes avec endométriose pure stade I ou II (MARCOUX S., N. Engl. J. Med. 1997, 337, 217-222) :
- le traitement chirurgical (n = 172) est suivi de 50 grossesses évolutives (29%), soit un taux de fécondité mensuelle de 6,1 %
- la cœlioscopie diagnostique seule (n = 169) est suivie de 29 grossesses évolutives (17%) (p= 0.006), avec une fécondité mensuelle de 3,2 %.
Cependant, dans le groupe traité la fertilité bien qu’améliorée reste basse, suggérant la présence d’autres facteurs d’infertilité.
- LA STIMULATION OVARIENNE +/- IAC : 3 essais prospectifs randomisés montrent un bénéfice par rapport à l’absence de traitement. Mais NUOJUA-HUITUNEN S., Hum Reprod 1999, 14,698-703 montre sur 811 cycles, que les IAC ne donnent que 6,5 % de grossesses par cycle en cas d’endométriose contre 12,6% toutes indications confondues.
- LA FIV à ces stades n’a que des indications propres : femmes à partir de 38 ans, facteur associé masculin. Elle permet d’obtenir les mêmes résultats que dans les autres indications, selon une analyse exhaustive de la littérature.

ENDOMETRIOSE PERITONEALE STADES III ET IV :

- LA FERTILITE SPONTANEE est beaucoup plus proche de zéro
- LES TRAITEMENTS MEDICAUX sont inefficaces
- LA COELIO-CHIRURGIE est logique du fait des adhérences sévères, cause directe d’infertilité
- LES ANALOGUES POST-OPERATOIRES pendant 3 mois retardent les grossesses. Ils sont surtout justifiés dans les formes très sévères et inflammatoires.
- LA FIV RAPIDE s’impose le plus souvent dans la foulée de la désensibilisation post-opératoire, avec stimulation par HMG et non par rec-FSH, en prévenant la patiente du risque de poussée évolutive. Elle peut également être préférée d’emblée, notamment chez les femmes déjà multi-opérées.

ENDOMETRIOMES OVARIENS < 4 CM DE DIAMETRE, asymptomatiques ou chez des multi-opérées / contexte très adhérentiel : Le choix est entre :

- STIMULATION OU FIV D’EMBLEE, en prévenant des risques

- ET PONCTION VAGINALE ECHOGUIDEE qui évite une chirurgie itérative difficile et souvent mutilante (ABOULGHAR M., Hum Reprod, 1991, 6, 1408-1410, ZANETTA G., Fertil. Steril. 1995, 64, 709-713, GARVEY T.S., Hum. Reprod. 1999, 14, 2748-2750).
MESOGITIS S, Lancet 2000, 355, 1160 a proposé d’y associer une injection de 30 mg Méthotrexate : efficace pour le kyste mais dont l’innocuité pour les ovocytes n’a pas été évaluée à ce jour.

ENDOMETRIOMES OVARIENS > 4 CM DE DIAMETRE, femme peu ou pas opérée :

- LA KYSTECTOMIE COELIOSCOPIQUE permet l’exérèse complète des lésions, avec des risques de dissémination intra-péritonéale de l’endométriose, de création ou aggravation d’adhérences péri-annexielles, de résection insuffisante (récidives et interventions itératives) ou excessive (réduction de la réserve folliculaire uni- ou bilatérale, fonction du nombre et du type de résections chirurgicales effectuées).
. LA KYSTECTOMIE INTRA-PERITONEALE SANS OUVERTURE DU KYSTE (CANIS M., Gynécol. Obstét. Fertil. 2000, 28, 584-587) parfois difficile en l’absence de plan de clivage, risque d’emporter une partie du parenchyme ovarien sain, mais assure le traitement en un seul temps opératoire et reste légitime pour une majorité d’endométriomes de volume moyen.
. LA RESECTION DU DOME SAILLANT, LAVAGE ET COAGULATION DES PAROIS DU KYSTE (HEMMINGS R., Fertil. Steril. 1998, 70, 527-529) est plus facile sur le plan chirurgical,
mais risque d’être incomplète et de léser également pour le capital folliculaire du fait de la conduction thermique.
. LA FENESTRATION, LAVAGE, GNRH ANALOGUE 3 MOIS, PUIS VAPORISATION AU LASER CO2 DES PAROIS DU KYSTE (DONNEZ J., Hum. Reprod. 1996, 11, 641-646, SQUIFFLET J., Gynécol. Obstét. Fertil. 2000, 28, 584-587) assure la destruction la plus élective des parois du kyste : respecte au maximum le parenchyme ovarien normal, mais nécessite deux interventions et un laser CO2 adapté à la chirurgie coelioscopique. Elle est surtout indiquée pour les kystes très volumineux, de dissection difficile, sans plan de clivage, très hémorragiques.
. La KYSTECTOMIE TRANSPARIETALE VOIRE PAR MINILAPAROTOMIE (AUDEBERT A. Ref. Gynecol. Obstet. 1999, 6, 347-351) reste parfois la meilleure solution en cas de kyste volumineux sur ovaire unique ou de kystes bilatéraux avec dissection particulièrement difficile, adhérences sévères.

- LA FIV EST INDIQUEE SECONDAIREMENT EN L’ABSENCE DE GROSSESSE :
Les endométriomes bilatéraux réduisent le nombre et la qualité des ovocytes recueillis par destruction du parenchyme ovarien et/ou adhérences pelviennes sévères. Le traitement chirurgical ne semble pas jouer pas un rôle majeur : les résultats sont les mêmes, qu’il existe ou non des antécédents de kystectomie ovarienne (ANTOINE J.M Gynécologie 1991, 42, 12-19, ANTOINE J.M. Contracept. Fertil. Sexual. 1995, 23, 93-96, OLIVENNES F. Fertil. Steril. 1995, 64, 392-398, CANIS M. Gynécol. Obstét. Fertil. 2000, 28, 584-587).

ENDOMETRIOSE PROFONDE :

- TRAITEMENT MEDICAL : inefficace (peu de récepteurs), empêche une grossesse
- TRAITEMENT CHIRURGICAL (résection par laparotomie ou cœlioscopie) : idéal mais lourd, réservé à des mains entraînées. Il peut s’avérer bénéfique pour la fertilité avec des grossesses spontanées obtenues, mais comporte également des risques par adhérences post-opératoires péri-annexielles, dyspareunie par sclérose en cas de résection vaginale.
- LA FIV peut être là encore indiquée, soit d’emblée, soit après résection chirurgicale.

CONCLUSIONS : :
. Le traitement médical seul est inefficace et retarde les grossesses.
. Le traitement chirurgical améliore la fertilité dans toutes les formes de la maladie.
. La stimulation ovarienne et IAC est indiquée aux stades I et II.
. La FIV occupe une large place aux stades III et IV, pour les endométriomes, et en cas d’âge > 38 ans, de facteur tubaire et/ou masculin associé.
. Les associations chirurgie + analogues + FIV sont la règle dans les formes sévères, soulignant l’intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire.

Compte rendu par Jean Marie Antoine

J.M. ANTOINE (Paris) a développé le thème « Antagonistes du GnRH et stimulation en FIV : est ce un réel progrès ? » Toutes les études publiées à ce jour ont cherché à établir la non-infériorité des antagonistes par rapport aux agonistes en terme de grossesses obtenues. Cependant, aucune n’a la puissance nécessaire pour pouvoir tirer cette conclusion : en effet, une étude comparative destinée à montrer une différence de 5% du taux de grossesse dans la zone des 20% nécessite au minimum 1.200 femmes dans chaque groupe. La méta-analyse d’Al-Inany et Aboulghar (Cochrane Database Syst Rev 2001) a identifié cinq essais acceptables sur le plan méthodologique ayant randomisé un groupe antagoniste fixe débuté le 6ème ou 7ème jour de stimulation (n =1.211) et un groupe agoniste long débuté en phase lutéale (n = 585).
On observe sous antagoniste (par rapport au groupe agoniste) des réductions significatives :
- de la durée de stimulation par gonadotrophines : de 1,1 jours,
- de la durée totale du traitement : de 20,7 jours,
- du nombre d’ampoules de gonadotrophines : de 3,3,
- de l’estradiol plasmatique le jour d’hCG : de 570 pg/ml,
- du nombre d’ovocytes : de 1,8
- et des taux de grossesses par cycle (25% contre 30%), par ponction (28% contre 33%) et par transfert (30% contre 35%).
. Par contre les proportions de cycles annulés et de pics spontanés de LH, les nombres d’embryons totaux et replacés, les taux de fausses-couches et de grossesses multiples ne sont pas significativement différents.
. Fait capital, le risque d’hyperstimulation ovarienne sévère est divisé par 3 (0,82% sous antagonistes
contre 2,22% sous agonistes – p<0,01).

J.A. GARCIA VELASCO (Madrid) a ensuite parlé des cultures embryonnaires prolongées en posant la question : faut-il revenir à la coculture d’endomètre autologue ?
L’implantation constitue toujours le principal facteur limitant des succès en AMP. Les intérêts du transfert au stade blastocyste sont une meilleure sélection embryonnaire, une meilleure synchronie endomètre – embryon, la réduction du nombre d’embryons transférés et de grossesses multiples, le taux plus élevé d’implantation par embryon et les applications au DPI.
Dans son expérience, les cocultures sur tapis cellulaire et les milieux séquentiels donnent des taux comparables autour de 50% d’obtention de blastocystes. Pour cette équipe, les avantages de la coculture sur cellules endométriales sont leur obtention facile, la sécurité, leur caractère physiologique, la facilité des cultures et les bons résultats obtenus. Les principaux facteurs d’échec sont la réponse insuffisante à la stimulation, un protocole manquant de LH, l’âge de la femme, la qualité insuffisante du sperme, des conditions non optimales de laboratoire et le rythme de division observé : plus il est rapide, plus les chances d’implantation sont élevées. Les principaux problèmes restant à régler sont l’amélioration des conditions de culture in vitro et la congélation des blastocystes surnuméraires.

C. GIORGETTI (Marseille) a évoqué la question du transfert de l’embryon unique pour la prévention des grossesses multiples en FIV ? Le Workshop du groupe de Capri (Mai 2000) a fixé l’objectif de réduire l’incidence des gémellaires en FIV / ICSI de 25-30% à 12-15% et suggéré le transfert d’un embryon unique si trois conditions sont réunies : âge de la femme inférieur à 34 ans, 1er cycle de transfert et au moins un embryon de qualité parfaite disponible.
Les différentes méthodes d’évaluation du potentiel implantatoire de l’embryon ont été rappelées : évaluation de la morphologie de l’ovocyte, cinétique de la fécondation, morphologie de l’embryon.
Différents scores ont été proposés, dont celui de l’auteur (de 0 à 4 à J2) reposant sur le caractère segmenté ou non de l’embryon, son stade à 4 cellules ou non, avec tous les blastomères réguliers ou non, absence ou présence de fragments anucléés. Sur 957 transferts d’un seul embryon analysés rétrospectivement (avec souvent un seul embryon disponible pour le transfert), un taux d’implantation de 18,7% avait été obtenu dans sa série chez les femmes de moins de 34 ans.
Peu d’études prospectives ont comparé le transfert électif d’un seul embryon versus deux dans une population de femmes sélectionnées. Sur une petite série, GERRIS (Hum. Reprod.1999) a rapporté dans un premier cycle de transfert chez des femmes de moins de 34 ans avec au moins deux beaux embryons, 38,5% de grossesses évolutives après transfert d’un embryon et 74% après transfert de deux embryons. Surtout MARTIKAINEN sur une série plus importante (Hum. Reprod. 2001) a obtenu 28,3% de grossesses cliniques avec 5% de gémellaires monozygotes après transfert d’un embryon contre respectivement 32% et 32,5% après transfert de deux embryons. La perte en taux de grossesse n’est donc dans cette série que de 4%, mais le taux de multiples est divisé par 6.
En pratique, en suivant les recommandations de l’ESHRE le transfert sélectif d’un seul embryon ne concernerait que moins de 10 % des transferts, du fait du nombre des embryons de qualité non optimale et des fréquents refus des couples. Les voies d’amélioration pourraient passer par un élargissement des indications notamment en ce qui concerne l’âge, une amélioration du potentiel implantatoire de ces « embryons uniques » et/ou la culture prolongée systématique avec transfert électif d’un seul blastocyste de bonne qualité. Pour l’instant cette stratégie n’est proposée de principe que chez les femmes très demandeuses d’une grossesse unique (ayant déjà plusieurs enfants) ou présentant une contre-indication particulière à la grossesse multiple (cardiopathie, utérus malformé ou multicicatriciel), après information sur les risques d’absence de replacement et de grossesse gémellaire monozygote.

Un large débat a ensuite été mené sur le thème « Faut-il opposer gonadotrophines urinaires et recombinantes ? »
D. DORMONT (Neurovirologue, Fontenay-aux-roses) a rappelé l’historique des connaissances actuelles au sujet du risque prion en général. En ce qui concerne les gonadotrophines, la présence d’un agent de type prion n’a jamais été constatée dans les urines à l’exception d’une observation de R. GABISON, non retrouvée par d’autres. Sur le plan clinique, aucun cas suggérant la transmission d’un tel agent par un traitement d’induction de l’ovulation n’a été rapporté à ce jour. Cette constatation ne permet cependant pas d’écarter totalement le risque, du fait de la très longue latence possible de l’agent infectieux.
Le risque potentiel de transmission dépend à la fois de la source de matière première utilisée (urines de femmes ménopausées ou cultures de cellules d’ovaire de hamster chinois) et des différentes étapes du processus de fabrication. Avant l’autorisation de mise sur le marché de chaque molécule nouvelle, une enquête particulièrement rigoureuse est effectuée sur ces points, avec avis d’une commission de spécialistes virologues. Cette procédure officielle lourde constitue donc une protection au moins partielle des prescripteurs sur le plan médico-légal. Actuellement, toutes ces données font recommander plutôt l’utilisation de produits recombinants, tout en sachant que ceux-ci comportent aussi leurs propres éléments de risque liés aux produits biologiques d’origine animale intervenant dans leur fabrication.
P. BOUCHARD (Paris) a traité des efficacités comparées des hMG et FSH en stimulation, IAC et FIV / ICSI. Il a conclu que, malgré les très importants et nombreux travaux effectués dans ce domaine, les différences observées en terme d’efficacité clinique entre les différentes préparations sont au niveau individuel faibles voire négligeables.
Le débat se recentre donc essentiellement sur leurs niveaux respectifs de sécurité sanitaire et de prix.

F. IZADYAR (Utrecht – Pays-bas) a rappelé ses travaux fondamentaux sur le rôle de l’hormone de croissance (GH) sur la maturation in vitro de l’ovocyte chez le bovin. Dans ce modèle, il a pu démontrer que la GH améliore la maturation cytoplasmique et la capacité d’éclosion du blastocyste.
La FSH et LH, contrairement aux données classiques, ne seraient pas indispensables pour la maturation nucléaire et cytoplasmique de l’ovocyte. Les constatations sont variables selon les espèces, les auteurs et les préparations utilisées. D’autres facteurs pourraient se substituer à FSH / LH, dont l’IGF1 et la GH. D’après l’auteur, celle-ci jouerait chez le bovin un rôle dans la maturation nucléaire et cytoplasmique, ne passant pas par l’IGF1 mais par la redistribution des granules corticaux (plusieurs publications dans Molecular Reprod. Dev.).
Chez la femme, il existe des récepteurs à GH au niveau de la corona radiata. Cependant, les femmes sans GH ou avec anomalie des récepteurs à la GH ont des grossesses sans problème (syndrome de Laron). Par ailleurs, la plupart des études utilisant de la GH ou du GRF chez les mauvaises répondeuses se sont avérées décevantes sauf celle de SCHOOLCRAFT (1997), dans laquelle il reste difficile de faire la part de ce qui revient à la GH et aux autres mesures thérapeutiques associées dans sa série.
A. HAZOUT (Paris) a envisagé à partir des travaux d’IZADYAR une application différente de la GH en AMP. Il a présenté les résultats préliminaires d’une étude randomisée en double aveugle contre placebo chez des femmes avec status ovarien normal mais dysmorphie ovocytaire (au moins deux critères strictement définis) en ICSI. Sur une courte série non encore publiée, ses résultats sont en faveur de la co-utilisation de GH (SAIZEN SERONO) chez ce type de patientes. Un élargissement de cette évaluation à d’autres centres sera à envisager dans un second temps.

J. MANDELBAUM (Paris) a fait le point sur la question des cellules souches d’origine embryonnaire. Face au problème des maladies dégénératives, la thérapie cellulaire ouvre une nouvelle voie : l’embryon source de cellules ES et l’ovocyte support du clonage thérapeutique deviendraient le matériau des médicaments du renouveau tissulaire.
Durant les premiers jours suivant la fécondation, toutes les cellules sont totipotentes : implantées dans l’utérus, chacune d’elles donnerait naissance à un organisme entier. A partir du stade blastocyste pré-implantatoire, les cellules du bouton embryonnaire sont pluripotentes : incapables de redonner seules un organisme entier, mais capables de se différencier dans les 3 lignées.
Dans tous les tissus et organes de toutes les espèces, certaines cellules n’atteignent pas le stade final de différenciation et demeurent en l’état : cellules multipotentes (plusieurs types cellulaires) ou unipotentes (spermatogonies).
Une cellule souche (stem-cell) est une cellule unique car elle possède à la fois la capacité de se dupliquer (auto-renouvellement) et la possibilité de se différencier en cellules spécialisées sous l ’influence de certains signaux.
Les seules cellules souches pluripotentes susceptibles de donner naissance à la plupart des 200 types cellulaires connus sont :
. les cellules germinales primordiales (EG) issues de l’ébauche gonadique,
. et les cellules souches embryonnaires (ES), issues en culture du bouton embryonnaire (MCI) du blastocyste et capables d’une prolifération illimitée sur un tapis de fibroblastes (LIF chez la souris). En fonction des conditions de culture et des facteurs de croissance utilisés, elles se différencient en divers types cellulaires mais il existe deux facteurs limitant majeurs :
. leur immunogénicité nécessitant des traitements anti-rejets chers, avec des effets secondaires et d’efficacité variable,
. leur pouvoir tumorigène : au cours des expériences chez le rat, plusieurs animaux sont décédés de tératomes. Les cellules différenciées produites à partir de cellules ES devront donc être totalement purifiées afin d’éliminer toute cellule immature pluripotente, susceptible de former un tératome.
La thérapie cellulaire des maladies neuro-dégénératives fait appel chez l’homme à l’injection de précurseurs, les neuroblastes fœtaux et tente de traiter 2 grands types de maladies :
. celles où la cellule apporte un neurotransmetteur indispensable (Dopamine dans le Parkinson) : greffe médicament,
. celles où la cellule greffée doit remplacer en lieu et place la cellule relais anatomique de l’information qui est lésée (chorée de Huntington) : greffe prothèse.
L’accroissement des sources de cellules ES humaines disponibles pourrait passer soit par les embryons surnuméraires d’AMP, soit par le don d’ovocytes.
A partir de 40.000 ponctions annuelles en FIV / ICSI en France, 22% soit 8.800 cycles avec congélation permettent la conservation de 4 embryons congelés en moyenne (35.200 au total). Les projections à partir des données actuelles montrent qu’environ 1,7% de tous les embryons congelés pourraient être donnés à la recherche, à la réserve près que la question n’a pas été posée aux couples dans ce sens, soit 600 embryons potentiellement donnés chaque année.
A partir des 771 embryons potentiellement donnés à la recherche fin 98 en France et stockés dans les cuves, il y aurait dans l’hypothèse large 200 et dans l’hypothèse restreinte 35 embryons susceptibles d’être à l’origine de cellules ES. C’est sans doute suffisant pour mener des recherches sur le fonctionnement des cellules ES, mais probablement insuffisant pour envisager une thérapie cellulaire avec une palette assez large de cellules souches pour y trouver le type histocompatible avec les sujets receveurs.
En ce qui concerne le clonage reproductif, l’expérience chez la souris et chez la vache montre un très mauvais rendement de la méthode associé à des taux très élevés de pertes fœtales et de morts périnatales, alors que naturellement ou après FIV ces pertes sont très rares.
Une autre difficulté majeure de l’application de cette technique serait le fait que la reprogrammation du noyau d’une cellule adulte ne peut se faire que dans l’ovocyte mature (maturation cytoplasmique). En dehors de tous les problèmes éthiques, on connaît déjà les difficultés extrêmes du don d’ovocytes en France. De toutes façons pour l’auteur, toute thérapie basée sur un apport ovocytaire devrait être interdite car elle ferait du gamète « femelle » une matière première industrielle, incompatible avec le respect de la dignité de l’être humain qu’est la femme.
Des cellules souches adultes ont été décrites depuis 10 ans dans la plupart des tissus (cerveau, moelle osseuse sang périphérique, vaisseaux, muscle squelettique, peau, épithélium digestif, pulpe dentaire, rétine, foie, pancréas). Elles semblent faire preuve de plasticité et sont à la base des premiers essais cliniques dans la maladie de Parkinson ou l’insuffisance myocardique.
En conclusion, on est donc encore loin de vraies solutions thérapeutiques. Les recherches doivent cependant se poursuivre avec l’aide des modèles animaux et des embryons surnuméraires humains.

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Lille, 9 mars 2001

Coordinateur : A.Hazout, 15 rue Faraday 75017 Paris Tél. :01 43 80 28 05 Fax : 01 42 27 14 43

Compte rendu par Jacques Buvat

Le groupe d’intérêt Aide Médicale à la Procréation a tenu à Lille sa première réunion le 9 Mars 2001. La réunion s’est déroulée dans le cadre superbe de l’hôtel Alliance, installé dans un ancien couvent des Minimes. Elle a réuni plus de cent vingt participants, et s’est avérée, de l’avis de beaucoup, un succès par son programme qui embrassait la plupart des sujets d’actualité en AMP, la qualité des intervenants, et les larges plages de temps laissées pour la discussion. L’organisation en avait été assurée par Jacques Buvat, André Hazout et Jean Marie Antoine, avec l’aide logistique des laboratoires Serono, Organon, Ferring et Ipsen-Beaufour que la SMR remercie ici.

Vous trouverez ci-après une synthèse des présentations. Bon nombre des exposés paraîtront ultérieurement dans les colonnes du bulletin en version plus complète.

Catherine Rongières a d’abord argumenté la problématique du choix du type de gonadotrophines urinaires (« Gonadotrophines urinaires ou recombinantes ? »). La différence de coût est impressionnante, et pourtant la plupart des études convergent dans leur conclusion que les recombinantes n’augmentent pas significativement le taux des grossesses ni des enfants vivants par cycle traité. Toutes convergent cependant également pour conclure à une efficacité supérieure de FSH recombinante en termes de nombre et qualité des ovocytes et embryons obtenus par unité de FSH, d’où, en Fécondation In Vitro, plus d’embryons congelés, moins d’amoules utilisées, et moins de jours de traitement, l’ensemble étant susceptible de compenser en partie l’augmentation du coût.

Elle a également repris le débat du rôle de LH dans la stimulation ovarienne. Alors qu’on l’avait longtemps considérée inutile, voire nocive, on a récemment reconnu qu’aussi bien en cas d’hypogonadisme hypogonadotrope qu’après désensibilisation par GnRH agoniste une quantité minimale de LH était très probablement nécessaire pour une maturation folliculaire optimale, au moins en milieu et en fin de phase folliculaire. Par exemple, sous GnRH agoniste, en cas de LH inférieure à 0.5 U/l en milieu de phase folliculaire, FSH pure obtient significativement moins d’embryons, quoique ceux qu’elle obtient soient de bonne qualité. Sous GnRH agoniste, ceci ne concerne cependant qu’une minorité des femmes, et en tel cas il suffit de 75 UI de LH urinaire, soit une ampoule de gonadotrophines urinaires, pour compenser le déficit.

L’intérêt spécifique des gonadotrophines à activité LH semble donc bien limité aujourd’hui aux rares situations où existe un déficit profond en LH endogène, qu’il s’agisse d’hypogonadismes hypogonadotropes, ou, pour une faible proportion d’entre elles, de femmes sous GnRH agoniste. L’adjonction à FSH rec. de doses personnalisées de LH recombinante reproduira certainement les mêmes résultats dans un proche avenir, permettant, si on le souhaite, de renoncer définitivement aux gonadotrophines urinaires et de faire bénéficier toutes les femmes de la sécurité sanitaire théoriquement propre aux gonadotrophines recombinantes, laquelle s’étendra prochainement à l’hCG recombinante. La sécurité sanitaire des produits recombinants a cependant été mise en cause au cours de la discussion, un intervenant ayant évoqué l’ajout de sérum de veau aux cultures de cellules de hamster utilisées pour la production des gonadotrophines recombinantes.

Jean Marie Antoine a ensuite entamé le débat « Schéma unidose ou multidose ? » à propos de l’utilisation des GnRH antagonistes. A cet égard il a présenté l’expérience du centre d’AMP de Tenon dans l’utilisation du Cétrorelix en protocole unidose. Il n’a pas observé de différence avec l’utilisation des GnRH antagonistes, en pratique la Triptoréline en protocole long, en ce qui concerne le taux des succès, et particulièrement celui des grossesses, non plus d’ailleurs, ce qui était plus inattendu, qu’ en ce qui concerne le nombre d’ampoules utilisées.

Dans son expérience du Cétrorélix 3 mg (éventuellement relayé, 4 jours plus tard, par des injections quotidiennes, de 0.25 mg), les critères de pronostic favorables étaient :

- Un déclenchement précoce, avant le 12^ème jour de la stimulation

- Une LH plasmatique déjà supérieure à 5 mUI/ml, le jour de l’administration du Cétrorélix

- Une chute de l’Estradiol après l’injection de Cétrotide, cet effet apparemment favorable suggérant l’inutilité d’ajouter de la LH pour compenser la baisse de sa sécrétion endogène à partir du moment où l’on administre le Cétrotide. Il est à noter que ceci s’opposait plutôt aux résultats présentés précédemment par Catherine Rongières, qui trouvait au contraire une tendance à la diminution des résultats lorsque la chute d’Estradiol était importante.

En défaveur du Cétrotide, un peu moins d’embryons congelés. Mais en faveur, la simplification du traitement, et la diminution des contraintes pour les patientes, qui, lorsqu’elles ont pu faire la comparaison, préfèrent généralement les antagonistes aux schémas avec désensibilisation par agonistes.

Cependant la faisabilité de la programmation des stimulations sous GnRH antagoniste restait un problème non réglé à l’hôpital Tenon. Un protocole basé sur l’emploi du Nomégestrol (Lutenyl^®) a dû être abandonné du fait de fréquentes métrorragies persistant au cours des stimulations. Plusieurs intervenants ont cependant précisé, au cours de la discussion, que dans leur expérience la programmation pouvait se faire efficacement en utilisant soit des progestatifs norstéroïdes comme la Noréthistérone (Primolutnor^®), soit tout simplement une pilule oestro-progestative.

François Olivennes a donné la réplique à Jean Marie Antoine en revoyant les résultats des études ayant comparé les antagonistes en doses multiples aux agonistes, le plus souvent Buséréline.

Tant le Cétrorélix que le Guanirélix préviennent efficacement la survenue d’un pic LH spontané lorsqu’ils sont administrés quotidiennement à faible dose. Comme avec le protocole monodose, bien qu’on obtienne un peu moins d’ovocytes et d’embryons, les taux de grossesses ne sont pas significativement différents de ceux obtenus avec les GnRH agonistes. Le fait que les taux de succès aient semblé initialement un peu plus faibles avec les antagonistes s’explique probablement par la courbe d’apprentissage des nouveaux schémas, car cette discrète différence n’a plus été retrouvée dans les études les plus récentes.

A l’avantage des antagonistes, une légère diminution du nombre d’unités de gonadotrophines dans les études randomisées, et surtout une diminution significative des hyperstimulations ovariennes.

A ce stade, il n’apparaissait pas d’argument définitif en faveur de l’un ou l’autre des protocoles unidose ou multidose. On pouvait tout de même souligner qu’avec le protocole unidose, on n’observait jamais de pic LH au cours des quatre jours suivant l’injection, la diminution du nombre des injections améliorant à l’évidence le confort de la patiente.

Le débat suivant portait sur l’étude de la vascularisation utérine et folliculaire au cours des stimulations en vue d’AMP. Bruno Salle plaidait pour la réalisation systématique d’un doppler de l’artère utérine en Fécondation In Vitro. D’abord pour mieux en prédire, ou en comprendre, les échecs : Les études ayant comparé les index vasculaires moyens au cours des cycles avec et sans grossesse ont fourni des résultats divergents. Certaines ont trouvé des index significativement plus élevés dans les cycles sans grossesse, mais d’autres n’ont pas confirmé ces données. Toutes les études concordent cependant sur le fait que certains types d’anomalies, comme un index de pulsatilité supérieur à 3, ou un spectre sans diastole ou sans protodiastole, excluent pratiquement toute chance de survenue d’une grossesse.

Les conséquences thérapeutiques d’une telle constatation restent pour l’instant limitées :

- L’amélioration de la vascularisation par l’administration prolongée d’aspirine faible dose n’a pas été confirmée dans toutes les études.

- Les bons résultats rapportés dans la seule étude ayant utilisé le Sildénafil (Viagra^®) qui se comporte grosso modo comme un donneur de monoxyde d’azote (NO), doivent pour l’instant être considérés comme anecdotiques.

- Par contre les premiers résultats des patchs de Trinitrine appliqués à partir du lendemain du transfert sont plus encourageants. Si l’étude randomisée d’Ohl ne montre pas d’avantage à l’administration systématique de la Trinitrine, les seules grossesses obtenues chez les femmes avec index de pulsatilité supérieur à 3 l’ont été dans le groupe sous Trinitrine, ce qui ouvre bien sûr des perspectives intéressantes.

On ne peut de toutes façons que gagner à identifier l’un des facteurs potentiels des échecs d’implantation.

Rénato Fanchin devait lui donner la réplique. Comme on pouvait s’y attendre, loin de plaider contre l’étude de la vascularisation, il a présenté les possibilités les plus récentes d’exploration des vascularisations utérine et ovarienne. Au-delà du doppler classique des artères utérines, le doppler énergie a permis d’affiner l’étude de la vascularisation endométriale, en visualisant les vaisseaux intra et sous-endométriaux, et en permettant d’en établir une véritable cartographie. Trois des quatre études récentes qui lui ont été consacrées concluent à une corrélation entre les résultats de la FIV, et donc la qualité de la réceptivité, et l’étude des vaisseaux endométriaux au doppler énergie, tant en terme de surface de ces vaisseaux, qu’en terme de flux. A cet égard le doppler énergie en trois dimensions (3D) s’avère particulièrement prometteur.

Mais le Doppler permet aussi d’étudier la vascularisation folliculaire, et particulièrement d’y objectiver des modifications du flux sanguin témoignant d’une néo-angiogénèse qui signe la qualité du follicule. L’importance pronostique de ce paramètre est indiquée par la corrélation significative entre vascularisation péri-folliculaire et d’une part chance d’obtenir un ovocyte en ponctionnant le follicule considéré, d’autre part qualité de cet ovocyte, chance qu’il produise un embryon, et qualité de cet embryon. Là encore le doppler énergie semble prometteur. Mais on attend des progrès supplémentaires de l’étude 3D, et de l’analyse assistée par ordinateur susceptible de réduire le facteur subjectivité dans l’analyse des images.

Au terme des exposés de Bruno Salle et de Rénato Fanchin, le débat pour ou contre l’étude de la vascularisation utérine fut vite clos faute de combattants : Pour chacun des protagonistes et chacun des discutants de la salle, à l’évidence l’étude doppler ne peut constituer qu’un plus et prendre une place de plus en plus importante dans l’évaluation de nos patientes FIV, plus spécifiquement, dans l’immédiat, au niveau des échecs d’implantation. Il existe cependant des limitations évidentes à l’éventualité d’un doppler systématique : principalement la lourdeur de cette approche et le manque de formation à cette technique de la plupart des spécialistes de la reproduction.

Jacques Demouzon a ensuite fait le point sur le projet de registre national des inséminations élaboré par la Société de Médecine de la Reproduction, en cours de développement sous la responsabilité du groupe d’intérêt AMP de la SMR.

Début 2000 une étude de faisabilité effectuée dans 13 centres d’AMP français s’est avérée concluante. Le taux moyen de grossesse par cycle n’a été que de 10%, soit guère plus élevé que ceux fournis par le Ministère de la Santé à partir des résultats de l’ensemble des laboratoires agrées français. Son niveau modeste a bien sûr réactualisé la querelle « stimulation mono ou pluri-folliculaire ? ». La discussion a abouti à la conclusion qu’une stimulation pauci-folliculaire, deux voire trois follicules dominants, est effectivement souhaitable. Quoiqu’il en soit, la collecte des informations n’a pas semblé poser de problème important aux participants au cours de cette étude de faisabilité.

Il a donc été donné suite au projet de registre national sur la base d’une saisie directe dans les laboratoires agréés, et d’un transfert des données via Internet à un ordinateur central géré par un administrateur dépendant de la SMR, avec analyse secondaire par un service d’épidémiologie en collaboration avec notre société. Le cahier des charges a été défini, le développement est en phase terminale, et le projet est actuellement aidé par le laboratoire Serono que la SMR remercie.

Edouard Amar est ensuite venu argumenter sa position dans le débat qui oppose partisans du prélèvement chirurgical et partisans du prélèvement percutané à l’aiguille, pour l’extraction des spermatozoïdes en vue d’ICSI chez les sujets azoospermes.

Lui-même privilégie le prélèvement chirurgical dans toutes les indications. En cas d’azoospermie excrétoire, la chirurgie offre en effet une petite chance de pratiquer simultanément une cure chirurgicale de l’azoospermie, et donc de guérir définitivement la stérilité. Elle augmente par ailleurs la chance d’obtenir une quantité importante de spermatozoïdes, permettant d’en congeler suffisamment pour couvrir les quatre tentatives d’ICSI qu’autorise la réglementation actuelle. Au contraire, la ponction à l’aiguille risquerait d’endommager les voies séminales, et compromettrait les chances ultérieures de réparation.

Quant aux azoospermies sécrétoires : Les résultats de la ponction à l’aiguille sont aléatoires, les résultats de la plupart des études comparatives plaident en faveur du prélèvement chirurgical, enfin seul le prélèvement chirurgical donne des chances de congeler suffisamment de matériel pour pouvoir éviter de devoir réintervenir pour une procédure d’ICSI ultérieure. Enfin la pénibilité des ponctions à l’aiguille n’est pas forcément moindre que celle des prélèvements chirurgicaux.

La discussion a été chaude. André Hazout a objecté de son expérience, et de plusieurs situations au cours desquelles la ponction à l’aiguille lui paraissait plus logique, tandis que d’autres ont souligné les limites de la congélation des spermatozoïdes testiculaires.

Daniel Lemler a tenu la gageure de nous faire réfléchir juste après le repas, aux premières étapes de la digestion (« L’enfant de l’AMP : Demandes, besoins, désir »). Particulièrement réfléchir au désir d’enfant tel qu’il nous est exprimé : Il nous a rappelé que, de même que ce n’est pas toujours ce que nos enfants demandent qu’ils veulent vraiment, ce n’est pas toujours ce que les adultes réclament qu’ils souhaitent vraiment, et particulièrement ce n’est pas toujours le traitement que les couples stériles nous demandent qu’ils veulent vraiment. Certains attendent en fait qu’on vienne enfin leur dire non, et par-là même les délivrer de poursuivre ce parcours du combattant déjà si long, et de pronostic si désespéré.

Laisser s’écouler un peu de temps entre le moment où la demande est exprimée, et celui où la réponse sera formulée, permettra probablement à nombre de couples d’évoluer d’eux-mêmes dans la prise de conscience de ce qu’ils souhaitent vraiment. Chemin faisant écouter leur réflexion peut aider le médecin à mieux personnaliser sa réponse.

Jean François Guérin nous a ensuite fait une mise au point très claire sur l’état des cultures embryonnaires prolongées. Développées à la fin des années 80 sous forme de co-cultures, elles se sont poursuivies depuis les années 90 avec les milieux séquentiels, au profit desquels les co-cultures ont été graduellement abandonnées en vertu du principe de précaution.

Dans les études comparatives, co-cultures et milieux séquentiels ont donné des résultats sensiblement comparables. Ainsi, appliquées à des populations de patientes non sélectionnées :

- Obtention à J5 de blastocystes à partir de 40 à 45% des embryons clivés à J2,

- En cas de transfert différé à J5, pas d’augmentation franche, ou augmentation seulement modeste du taux global des grossesses.

- Par contre augmentation franche du taux d’implantation par embryon transféré, à l’origine d’une franche augmentation des grossesses multiples si l’on ne réduit pas le nombre des embryons transférés.

- Enfin diminution de la performance de la congélation lorsqu’on la pratique au stade blastocyste, puisque le nombre d’embryons disponibles est nettement réduit, comme semble réduite leur qualité après décongélation.

Pour l’instant, cultures prolongées et transfert au stade blastocyste ne paraissent pas justifiées en routine. C’est probablement dans le contexte particulier des échecs répétés d’implantation qu’ils trouvent leur meilleure justification (à partir de 2 ou plutôt 3 échecs). Dans l’espoir d’augmenter les chances de grossesse, et en tout cas de mieux comprendre les raisons de ces échecs d’implantation, et de pouvoir fournir au couple une explication, qui peut contribuer à soulager sa perplexité anxieuse. Ces techniques sont également indiquées dans les situations où il faut absolument éviter une grossesse multiple.

La discussion a souligné que le bénéfice des cultures prolongées restait encore à confirmer, tenant compte du déficit en embryons congelés auquel elles exposent, et de l’incertitude quant au fait que les embryons n’ayant pas poursuivi leur évolution in vitro ne l’auraient pas non plus fait in vivo.

Jean François OURY a ensuite argumenté le débat « Diagnostic prénatal : Amniocentèse ou ponction trophoblastique ? ».

Par rapport à la classique amniocentèse à 16 semaines, que lui-même fait en réalité volontiers plus tôt, vers 13 semaines, si tout se présente au mieux, amniocentèse qui conduit tout de même le plus souvent, lorsqu’il y a lieu, à une interruption de grossesse particulièrement tardive, à 17-20 semaines, la biopsie de villosités choriales permet un diagnostic beaucoup plus précoce, même si l’on respecte un délai raisonnable pour la réaliser, permettant alors d’interrompre les grossesses anormales dès 12 à 13 semaines d’aménorrhée. En contre partie, le diagnostic qu’elle permet est un peu moins fiable : 98% contre 100% avec l’amniocentèse, et surtout elle augmente de façon modérée mais nette les risques d’arrêt de la grossesse : 1.7% contre 1% avec l’amniocentèse.

A partir de là il a proposé une stratégie consistant à réserver la biopsie de villosités choriales aux femmes à haut risque d’anomalie :

- Maladies monogéniques et métaboliques

- Signes d’appel échographique précoce, c’est à dire clarté nuchale, hygroma, omphalocèle.

- Anomalie structurelle parentale,

- Malformations liées au sexe,

réservant l’amniocentèse aux femmes à faible risque, type âge maternel, anomalie de l’HT 21, etc…

A noter l’intéressante ébauche de discussion sur la possibilité de proposer aux femmes de renoncer à l’amniocentèse lorsqu’elles ont âgées, mais que l’HT 21 est normal.

Dans son très brillant exposé, Jean Pierre Siffroi, nous a fait rêver sur les possibilités d’avoir à notre disposition dans un avenir pas trop lointain un moyen qui permette de diagnostiquer les anomalies génétiques fœtales, qu’elles soient chromosomiques ou géniques, sans faire courir le moindre risque à la grossesse. On pourrait ainsi envisager un dépistage précoce et absolument systématique des anomalies génétiques fréquentes type trisomie 21 ou mucoviscidose, ce qui, à l’évidence, rendrait le dépistage beaucoup plus efficace.

A cet égard, les perspectives offertes par le repérage des cellules fœtales dans le sang maternel sont très prometteuses. L’identification de ces cellules a été permise par la PCR et le FISH, et a permis d’affirmer non seulement leur présence dans le sang maternel, mais également d’identifier deux origines différentes, sanguine ou trophoblastique. Le repérage de ces cellules permettra probablement leur utilisation pour un dépistage précoce, puisqu’on en trouve dans le sang maternel dès la sixième semaine de grossesse, et qu’elles y persistent jusque l’accouchement.

En dépit de progrès rapides en ce domaine, il n’existe pas encore d’outil diagnostique suffisamment fiable pour être proposés dès à présent aux femmes enceintes. On peut en espérer d’ici quelques années. Le repérage des cellules fœtales dans le sang maternel bouleversera alors le diagnostic prénatal. Pour l’instant, le principal problème est de parvenir à isoler spécifiquement les quelques cellules fœtales qu’on peut trouver des myriades de cellules maternelles qui les entourent.

Pour terminer Françoise Arnal a fait le point des nouvelles possibilités offertes par le diagnostic pré-implantatoire en France, revoyant les conditions de mise en application dans notre pays, et les résultats du consortium européen. Parmi 565 cycles ayant comporté un DPI, le taux de grossesses cliniques était de 18% par cycle . A noter le taux élevé de grossesses multiples après FIV pour DPI (gémellaires 28%, triples 4%, avec l’accouchement de jumeaux dans 30%). Le taux des erreurs diagnostiques a été de 1,6%. Une proportion importante des couples a pourtant renoncé au diagnostic prénatal qu’on leur avait recommandé afin de rattraper ce taux d’erreurs encore significatif.

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Le groupe d’intérêt ” assistance médicale à la reproduction ” s’est structuré à Tours .

De grandes ambitions se sont manifestées avec de nombreuses candidatures pour l’animation de cellules de réflexions pour :

- la francophonie
- la modification de la loi de bioéthique
- l’organisation de réunions scientifiques
- un gros travail, déjà bien avancé, sur un fichier national de l’insémination qui a l’avantage d’associer nos biologistes de la PMA au sens large.
- la modification des statuts pour l’admission officielle et immédiate de tous nos biologistes sans aucune exclusive.
- l’admission de biologistes de PMA faisant partie du groupe international alpha dont certains d’entre nous sont membres. Y.MENEZO, un des créateurs de ce groupe nous a informé de la volonté de plus de trois cents membres de ce groupe d’adhérer à la SMR .

Bien d’autres thèmes ont été abordés et en particulier la possibilité d’un travail multicentrique sur l’éclosion assistée des embryons avant transfert, la révision des techniques de congélation embryonnaires, l’efficacité des milieux de culture prolongée des embryons etc….

Il est inutile de préciser que la réalisation de tous ces projets enthousiasmant nécessitent de Nombreuses volontés (qui se sont d’ailleurs Manifestées), une organisation rigoureuse et le Contrôle des responsables ,pour des raisons élémentaires d’efficacité.

C’est pourquoi il faut investir certains d’entre  Nous (qui devront se rendre disponible) de la responsabilité des travaux et du contrôle de leur avancée.

Des noms ont été proposés à Tours pour chaque Mission ;chaque responsable pourra s’entourer de collaborateurs de son choix et le faire savoir.

TOUS LES ACTEURS DOIVENT ADHÉRER A LA SMR.

En effet, nous ne pourrons rien entreprendre et Mener à bien sans moyens financiers.

C’est pourquoi nous vous engageons tous à payer vos cotisations régulièrement et à faire adhérer un maximum de nos collègues, cliniciens ,biologistes et scientifiques.

L’industrie pharmaceutique nous aide et nous aidera, certains d’entre nous au bureau s’en occupent .Ce ne sera pas suffisant.

Des réunions scientifiques sont organisées bien sûr pour assurer notre formation avec le meilleur niveau mais aussi avec le souci d’accéder au plus grand nombre en mêlant des sujets fondamentaux mais aussi cliniques et pratiques médicaux et chirurgicaux.

Ces réunions scientifiques seront aussi l’occasion de renflouer les caisses de la SMR.

Vous serez invités à participer en décembre à un ” workshop ” que nous avions prévus avant Tours mais que nous avons modifié et que nous avons mis sous l’égide de la SMR.

Le sujet est intéressant pour le plus grand nombre puisqu’il s’agit de débattre de maturation Ovocytaire et de ” monitorage ” de ” l’implantation embryonnaires “.

Comment obtenir la meilleure maturation ovocytaire en dehors des critères grossiers de la maturation folliculaire ? sélection des patientes, sélections des embryons avant transfert ? . Autant de problèmes pratiques qui Nous intéressent avec un support fondamental indispensable !

Alors à bientôt, pour réaliser ce vaste programme ! MAIS……… COTISEZ et RECRUTEZ !

Toute suggestion et toute candidature seront les bienvenues !

A.HAZOUT . J.M.ANTOINE

Responsables du groupe AMP.SMR.

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Résultats de la pré-enquête sur l’insémination intra-utérine avec sperme de conjoint organisée par la SMR. Analyse des premiers dossiers (Etude de faisabilité)

présenté par J. de Mouzon, INSERM U292

Introduction

L’insémination intra-utérine avec sperme de conjoint (IAC-IU) est une pratique devenue très courante, mais très mal évaluée. Si ses indications théoriques sont claires, on ne sait en réalité que peu de choses sur la fréquence, la répartition réelle des indications, la pratique, les résultats, du moins au niveau national, contrairement à ce qui se passe pour la Fécondation In Vitro et l’insémination avec sperme de donneur. Or, il s’agit d’une technique d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) à part entière, qui ne peut être réalisée qu’avec la participation de laboratoires autorisés par le ministre de la santé après avis de la Commission de Médecine et de Biologie de la Reproduction et du Diagnostic Prénatal (CNMBRDP) et du Comité National d’Organisation sanitaire (CNOSS).

Les seuls éléments de connaissance proviennent des bilans réglementaires adressés annuellement depuis 1996 au Ministère de la santé par les laboratoires autorisés. Ces bilans montrent des résultats faibles et sont insuffisants pour bien évaluer l’IAC en raison du très petit nombre de renseignements inclus et du caractère non individuel du bilan (il s’agit de résumés d’activité). Ainsi, en 1997, 43000 cycles ont été déclarés, aboutissant à un taux d’accouchements par cycle de 6,5 %. Ce bilan faisait aussi apparaître une grande variabilité entre centres (de 2 % à 18 %). Cependant, la transmission d’information entre cliniciens et biologistes n’apparaissait pas parfaite puisque les rapports faisaient souvent état d’une incertitude sur le nombre de grossesses et d’accouchements. Il n’est donc pas évident de déterminer si la faiblesse des résultats traduit la pratique réelle ou si les résultats sont sous-évalués.

Le besoin de connaissance et d’évaluation apparaît donc clairement ainsi que la nécessité d’une meilleure coordination clinico-biologique. Ceci est d’ailleurs recommandé par le guide de bonnes pratiques paru au journal officiel en février 1999. Les gynécologues n’ont actuellement pas d’agrément à demander pour pratiquer les inséminations, mais il est très possible que, dans un avenir relativement proche, il leur soit demandé un bilan annuel d’activités par les autorités de santé. Tout ceci explique pourquoi la Société de Médecine de la Reproduction a mis l’évaluation de l’IAC parmi ses objectifs prioritaires.

Un groupe de travail a été créé par le groupe d’intérêt sur l’AMP de la SMR pour l’évaluation de l’IAC. Ce groupe comprenait : C. Avril (Rouen), P. Barbarino-Monnier (Nancy), J. Chouteau (Grenoble), J. Degoy (Toulouse), S. Epelboin (Paris), P. Giacomini (Reims), J. de Mouzon (Paris), I. Parneix (Bordeaux), G. Priou (Rennes), B. Rossin Amar (Marseille), JC. Sage (Grenoble). L’objectif du groupe était d’établir un registre français sur l’IAC pour améliorer les connaissances et donc la pratique et, si possible, permettre aux centres de réaliser le bilan réglementaire. Après plusieurs réunions de réflexion sur la méthodologie, il a été décidé d’entreprendre une étude de faisabilité.

Patientes et méthodes

Cette pré-enquête s’est déroulée au premier trimestre 2000, dans 13 centres d’AMP volontaires. Il s’agissait d’inclure de manière rétrospective les IAC réalisées dans les 2 à 3 mois précédant le début de l’enquête. Le document de base pour la collecte de l’information était le dossier clinico-biologique développé par l’Institut Serono pour la Fertilité et la Reproduction (ISFR). Ce dossier comprend des informations sur les caractéristiques des patientes, sur l’histoire de l’infertilité (incluant les dosages biologiques), sur le cycle de stimulation, sur les caractéristiques du sperme (à l’émission et après préparation), sur l’insémination et sur le résultat du cycle. En cas de grossesse, une courte fiche supplémentaire est remplie.

Ces questionnaires ont été remplis dans chaque centre à partir des dossiers cliniques existants. Les données ont ensuite été saisie des données et analysées avec le logiciel SAS à l’unité INSERM U292 . L’analyse a porté sur 700 fiches (11 centres) envoyées à temps. Elle n’a pas porté sur les données des grossesses qui n’étaient pas encore achevées.

Résultats

Caractéristiques des couples

L’âge des femmes était en moyenne de 32,8 ± 5,1 ans, 2,5 % étant âgées de 45 ans et plus). Leur conjoint était un peu plus âgé (36,3 ± 7,1 ans), et 11,9 % avaient 45 ans ou plus. L’indication n’a pu être précisée dans les dossiers dans 35,8 % des cas. Dans les autres cas, il s’agissait d’une infécondité cervicale ou d’une anomalie de glaire dans 16,7 %, d’une infécondité masculine dans 26,9 %, d’une infécondité inexpliquée dans 15,8 %, d’une induction de l’ovulation dans 27,2 % ou de causes diverses et multiples dans 13,4 %.

Caractéristiques du cycle

La presque totalité des cycles sont stimulés (cf. Tableau 1). La FSH (recombinante) a été, dans ce groupe, la molécule de loin la plus utilisée (82,2 %), seule ou associée au citrate de clomifène. Il y a eu déclenchement dans 93,6 % des cas.

Tableau 1 : Description de la stimulation en IAC

Le nombre de follicules de diamètre supérieur ou égal à 16 mm était de 1,7 ± 1,1 et celui de follicules de 10 à 15 mm de 1,6 ± 1,8. Le taux d’oestradiol au déclenchement était de 605 ± 535 pg / ml.

Données du laboratoire

Les caractéristiques du sperme sont rapportées au tableau 2. On peut noter que les valeurs moyennes du spermogramme à l’émission étaient correctes et que, après préparation, la mobilité totale était de 80 %. Le volume moyen inséminé était de 0,5 ml.

Tableau 2. Caractéristiques du sperme

Résultat

Le taux de grossesses cliniques était de 10,0 %. Il n’y avait pas de différence apparente selon la stimulation, selon les caractéristiques du sperme éjaculé ou préparé, ni selon le volume et le nombre de spermatozoïdes inséminés, mais les effectifs sont insuffisants pour avoir une puissance suffisante. Le taux de grossesses diminue avec l’âge, de 10 % à 30 –34 ans à 5 % à 40 ans et plus, mais de manière non significative sur cet échantillon.

Discussion

Il s’agit clairement des résultats d’une étude de faisabilité. Le but de cette étude n’était pas d’estimer la réalité de la pratique et des résultats au niveau national. Elle en donne certes une première vision, mais il faut se garder d’en tirer une généralisation. L’étude s’est déroulée dans des centres de FIV, a priori donc dans un environnement hautement spécialisé, ce qui peut jouer tant dans les caractéristiques de la population que dans les traitements et les résultats. Il faut cependant remarquer que le résultat global est proche de celui rapporté dans le bilan du ministère. De plus, la collecte des données a été réalisée de manière rétrospective, ce qui nuît certainement à la précision. Il faut notamment remarquer le pourcentage important de cas dans lesquels la personne qui a rempli le dossier de l’enquête n’a pu retrouver l’indication claire de l’IAC dans le dossier clinique, souvent parce qu’il s’agissait de correspondants extérieurs au centre.
Sur le plan de la faisabilité, la collecte des informations ne paraît pas poser de problème de principe pour les participants. Cependant, un certain nombre d’améliorations paraissent devoir être apportées. Il est clair qu’il ne faut pas remplir le dossier ISFR de manière rétrospective à partir de dossiers non homogènes à l’intérieur d’un même centre. Par ailleurs, le dossier ISFR a été rédigé de manière didactique pour permettre de collecter les observations nécessaires à une prise en charge des couples en suivant le guide de bonnes pratiques publié au journal officiel. Or l’objectif de l’enquête est de collecter les informations nécessaires à l’évaluation de la technique. Cela repose donc sur un résumé des informations du dossier clinique.

Le premier objectif du groupe de travail a consisté dans la définition d’un dossier résumé par le groupe de travail. Ensuite, la réflexion s’est portée sur la manière de remplir ce dossier à partir de ce qui existe dans les centres et sur la manière de collecter ces informations au plan national.

Plusieurs principes ont été retenus.

1. Le premier concerne le type d’enquête. Il apparaît indispensable que cette enquête fonctionne comme un véritable registre, concernant si possible l’ensemble des centres et l’ensemble des IAC de chaque centre participant.

2. Si, sur le plan pratique, la personne la plus à même de collecter les données est le biologiste, puisque le nombre de structures autorisées est limité et de loin inférieur au nombre de gynécologues amenés à réaliser les inséminations, cette étude doit impérativement faire participer ces derniers parce qu’il s’agit de leurs patients et que la qualité de l’information ne peut reposer que sur une bonne coopération clinico-biologique.

3. Le support sur lequel est collectée l’information sur l’IAC dans les centres (observation médicale) doit être distinct de celui du registre mais compatible. La fiche résumée minimum sera distribuée aux centres pour que l’information recueillie dans l’observation soit au moins celle-là, mais les centres pourront fonctionner selon leurs habitudes : utilisation du dossier clinique ISFR, d’un autre dossier papier ou de dossier informatisés. Le dossier ISFR lui-même sera revu en fonction de cet objectif.

4. Le système doit permettre une bonne qualité des données

5. Le système doit pouvoir aider les centres à analyser leurs propres données et à fournir les bilans réglementaires aux autorités de santé

Le projet actuel fait intervenir un serveur central auquel les centres accèdent via Internet.

1. Le support de l’enquête sera donc l’ordinateur des centres biologiques autorisés (ou les centres intégrés d’AMP).

2. Les centres saisiront leurs données, depuis leur ordinateur, sur un site Internet qui sera ouvert. Ce site sera évidemment protégé et autorisé par la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL).

3. La saisie se fera sur un serveur central, probablement hébergé par une société de service.

4. L’accès aux donnée d’un centre ne sera autorisé qu’au centre lui-même, qui pourra donc les corriger en cas de besoin, et aux personnes autorisées par la SMR pour la gestion et l’analyse des données.

5. Pour les centres qui collectent déjà leurs données sur l’outil informatique, des passerelles entre leur système et le serveur pourront être mises au point.

6. Le système comprendra 3 types de fiches : Couple, cycle, grossesse, de manière à ne remplir qu’une fois les informations constantes.

7. Des programmes de vérification seront inclus dans le système.

8. L’analyse des données sera faite par un centre collaborant avec la SMR.

Conclusion

Ce projet est un projet ambitieux mais utile pour tous. Il amènera certainement une amélioration de la connaissance pratique d’une de nos activités importantes qui, jusqu’à maintenant reste mal connue. Il montre bien le dynamisme qu’a amené la SMR dans notre activité, dynamisme qui apparaît aussi dans la composition géographique nationale du groupe de travail actuel. Ce dernier est d’ailleurs ouvert à tout volontaire désireux de travailler avec notre société. Il reste à finaliser le projet, ce qui doit pouvoir se faire assez rapidement, et la collecte des données pourrait débuter à l’automne.

Liste des centres participants à l’enquête de faisabilité
Bois-Guillaume St Antoine, Bordeaux Ifreares, Brest Pasteur, Grenoble Belledonne, Lyon Rhône-Alpin , Marseille Saint Joseph, Nancy CHU, Paris Eylau, Paris St Vincent de Paul, Reims Courlancy, Schiltigeim CMCO, Toulouse Saint-Jean

Remerciements : au Laboratoire Serono pour son soutien sur cette étude.

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Juin 2000

L’année en cours est celle de nombreux « challenges » !

Le premier est celui d’inclure effectivement nos amis biologistes dans l’activité du groupe. Nous appelons donc nos amis biologistes de tous bords, « fivettistes » ou non à nous rejoindre et à participer à nos activités :réunions scientifiques, travaux en cours (IAC ,épidémiologiques etc…).
Ils doivent se signaler et soumettre leurs suggestions et leurs propositions ;nous ne les connaissons pas tous et nous aurions tendance à faire appel toujours aux mêmes !

Le deuxième est celui de communiquer et de nous réunir avec nos collègues francophones (Belges, Suisses, Maghrébins etc..) qui, sont en fait demandeurs. De nombreux contacts sont d’ores et déjà pris par J.J.Chabot et d’autres membres de la SMR. Là encore nous demandons des bonnes volontés !

Le troisième est de nous situer et de nous déterminer par rapport aux autres organisations dont nous demandons depuis de nombreuses années la restructuration.Vous pouvez et devez participer au débat en nous adressant vos idées ou en les formulant à notre Président P.Bouchard qui reste toujours soucieux de notre qualité scientifique et de notre vocation d’enseignement. A cet égard , il ne ménage pas ses efforts et nous ne pouvons que nous en féliciter.

Le quatrième et non le moindre est celui de réaliser tous nos projets : staffs télédiffusés (octobre2000)
Journée annuelle (février 2001 à Lille)
Travaux multicentriques de recherche clinique appliquée ou d’épidémiologie.( le groupe d’épidémiologie dirigé par J.de Mouzon est à votre disposition pour toute proposition collective ou individuelle) .

Le cinquième est la création d’un groupe particulier incluant DPN et DPI. Les principaux membres et acteurs de notre société sont d’accord pour s’organiser autour de I.Nisand ,JF Oury et S.Viville et pour animer ce groupe dont l’activité pourrait s’articuler autour de l’AMP.

Comme vous le pressentiez, beaucoup de projets passionnants attendent notre intervention. Rien ne se fera sans la volonté de chacun !
Osez vous signaler ! , osez proposer ! ; les quelques membres du bureau ne peuvent pas et ne doivent pas tout faire. Nous voudrions que toutes les compétences s’expriment et JM.Antoine et moi-même attendons vos réactions….même négatives !
Un projet de programme pour notre prochaine journée est établi. Nous avons voulu décentraliser et nous réunir à Lille avant d’aller à Marseille , Lyon et autres villes facilement accessibles. Comme vous le verrez ce programme traite des aspects les plus pratiques de notre exercice et nous espérons que vous serez nombreux à Lille !

A Bientôt !!

A.Hazout JM.Antoine

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Paris, 17 et 18 Décembre 1999

Résumés de A Hazout et J Buvat.

Pascal Mermillod a présenté les différents facteurs déterminants la différenciation et la maturation nucléaire membranaire et cytoplasmique de l’ovocyte. Après avoir mis en exergue le faible rendement en terme de fécondation, clivage et grossesse des ovocytes matures l’orateur a développé l’étape de compétence méiotique avant celle de l’acquisition de la fondamentale maturation cytoplasmique, plus tardive !
Sur un modèle bovin il y a une corrélation très nette entre maturation ovocytaire et taille du follicule préovulatoire. Indéniablement, la LH intervient dans la différenciation ovocytaire en phase folliculaire et particulièrement en phase folliculaire tardive. La suppression de LH durant la phase folliculaire réduit le nombre d’ovocytes recueillis ,le taux de clivage et la qualité du développement embryonnaire précoce. Tous ces éléments sont restaurés si l’on injecte de la LH en phase folliculaire chez le bovin.

FSH et LH sont impliquées dans la maturation ovocytaire :en effet FSH induit l’expansion du cumulus mais ni FSH ni LH ne sont nécessaires à la maturation nucléaire et à la maturation cytoplasmique alors que d’autres facteurs sont en cause !

L’hormone de croissance a un effet net et démontré sur la maturation des trois secteurs (nucléaire,membranaire et cytoplasmique).(Izadyar 1996 ,1998et 1999 ; molecular development).

Les activines ont également un effet démontré supprimé par l’inhibine (Stock 1997)

L’EGF(epithelial growth factor)favorise l’extrusion du globule polaire, augmente les taux d’ovocytes matures même les ovocytes dénudés in vitro.

Ainsi les taux de fécondation et clivage et le taux de blastocystes obtenus sont largement augmentés.(Lonergan 1996).

On aura pu conclure que la pulsatilité de la LH est nécessaire à l’acquisition de la « compétence ovocytaire ».

Que d’autres facteurs peuvent stimuler la maturation ovocytaire

Qu’enfin FSH et LH ne sont pas indispensable à la maturation in vitro.

E Loumaye, d’Ares-Serono, a ensuite développé les données disponibles sur le rôle de LH dans la maturation ovocytaire dans l’espèce humaine, à partit des bases de donnée Serono.

J.Van Blerkom a brillamment démontré l’effet des facteurs environnementaux intrafolliculaires sur la qualité de l’ovocyte : oxygénation et vascularisation interviennent sur le métabolisme ovocytaire et la fonction mitochondriale. Il a évoqué des travaux récents illustrant la relation entre anomalies chromosomiques (mosaïque) ,patrimoine mitochondrial et aptitude à générer l’ATP. Il nous engage à surveiller à l’aide du doppler pulsé énergie nos follicules induits afin de sélectionner les plus compétents. Malheureusement nous avons déploré l’absence d’Izadyar du fait d’une grève d’Air France……en Hollande ! Nous en attendions la confirmation de l’effet promoteur de la GH sur la maturation ovocytaire. Ses travaux sur la maturation in vitro d’ovocytes de bovins font aujourd’hui référence et nous ont incités à confirmer sur une large série randomisée nos résultats prometteurs de l’adjonction de GH aux traitements inducteurs de l’ovulation chez des femmes souffrant de dysmorphie ovocytaire majeure avec échecs répétés de FIV.

E.Tosti a démonté les différents aspects physiologiques de la maturation ovocytaire avec en particulier ces cascades de phosphorylations/déphosphorylations intracytoplasmiques induites moins par les gonadotrophines que par d’autres facteurs déjà décrits par P.Mermillod (voir plus loin le résumé détaillé qu’elle a fourni de sa communication).

J.Smitz a passé en revue les différents problèmes posés par la maturation in vitro des ovocytes humains en posant les bases théoriques d’un modèle de recueil ovocytaire et de milieux de culture ou la présence de facteurs de croissance (EGF,GHet autresTGF….)viendrait compléter l’action des gonadotrophines (peut être non indispensables).

E.Porcu en fin de soirée a présenté une série « confortable » de grossesses obtenues à partir d’ovocytes préalablement congelés. Le rendement reste faible mais les perspectives d’avenir sont intéressantes !

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17-18 Décembre 1999

Compte-rendu :

La maturation ovocytaire

L’implantation embryonnaire

La réunion des 17 et 18 décembre 1999, organisée en partenariat avec le Groupe ALPHA, avait pour thème ” l’Implantation “.  Le programme organisé principalement par A.Hazout et Y.Ménezo a permis  de confronter l’expérience d’experts français et étrangers et de faire le point sur diverses questions d’actualité. Elle a réuni plus de 220 participants biologistes et cliniciens.

JOURNEE ANNUELLE DU GROUPE AMP-SMR ( Lille – Février 2001)

Informatisation et FIV : enfin du nouveau

JL POULY

L’informatisation des centres de PMA semble sur le bon chemin.
Le 28 janvier 2000, a eu lieu une réunion à Orly pour faire le point sur un prototype de logiciel.
L’avis a été très largement majoritaire pour reconnaître que celui ci répond aux attentes de la plupart des centres. En effet ce logiciel présente un certain nombre d’avantages : d’abord c’est un dossier patiente, ensuite il gère aussi bien les aspects cliniques que biologiques que bureautiques. Enfin le prototype a le mérite d’être opérationnel à Clermont Ferrand.
A la suite de cette présentation, prés d’une vingtaine de centres se sont engagés à promouvoir son développement au niveau professionnel. Un prototype c’est bien, mais il est indispensable pour le proposer à tous de passer à un niveau d’écriture plus fiable et plus efficace. De plus une récriture professionnelle permettra de lui intégrer des fonctionnalités nouvelles : transmission via Internet, compatibilité Sesame vitale, comptabilité Hprim …
Pour cela une association a été crée « Infofiv ». Il lui faut trouver 600 KF pour mener à bien ce projet. les Laboratoires Organon ont promis 200 KF, reste à trouver une trentaine de centres prêts à mettre chacun 15 KF pour finaliser. Or 20 centres ont déjà donné leur accord .. et tous n’ont pas été contactés ou informés de cette initiative. Une nouvelle campagne d’information aura lieu dans les prochains jours grâce aux laboratoires Organon.

Ceux qui sont prêts à rejoindre INFOFIV peuvent contacter soit B. Nicollet, soit F. Dubecq soit JL Pouly. Car plus nous serons et plus nous irons loin et vite. Si les choses continuent au rythme actuel, en fin d’année un logiciel professionnalisé devrait être disponible.
Le projet Infofiv a été encouragé par la SMR. Il sera bâti en dehors de celle-ci pour des raisons juridiques et des raisons pratiques, mais la SMR le soutient complètement.

J L Pouly

B Nicollet

F Dubecq

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