SMR

Contrôle biomoléculaire de l’implantation embryonnaire

André HAZOUT

L’endomètre humain est le dernier maillon de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Il est soumis à des perturbations locales malgré le bon déroulement du concert endocrinien qui régit sa transformation cyclique et son aptitude à “nider”.

Ces altérations expliquent bon nombre de stérilités dites inexpliquées.

Au premier rang des désordres “organisés” de l’endomètre, l’infection souvent infra-clinique surexprime TNFalpha (Tumor Necrosis Factor alpha), cytokine cytotoxique habituellement présente durant la phase sécrétoire.

Dans le répertoire moléculaire impliqué dans la réceptivité endométriale TNF est en bonne place et accompagne des protéines de choc thermique (heat shock proteins), l’Interleukine 6 (IL6) des Intégrines (a4 01 et a v P3) coïncidant avec la fenêtre d’implantation.

La liste des molécules décrites n’est pas exhaustive : LIF (Stewart 92), MUCI (Aplin 94) CSFI etc.. ; certains gènes récemment identifiés contrôlent leur sécrétion durant la phase cruciale de l’implantation.

L’alpha crystallin beta mRNA, absent durant la phase folliculaire, s’exprime en phase sécrétoire.

Secrète par l’épithélium glandulaire de l’endomètre il est régulé par l’acétate de médroxyprogestérone (Tabibzadeh 98). L’alpha crystallin beta protégerait l’endomètre de l’effet cytotoxique potentiel du TNFalpha .

D’autres molécules s’expriment pour clôturer la fenêtre d’implantation et rendre l’endomètre réfractaire. TNF (joue là encore un rôle crucial en fin de phase sécrétoire ; un nouveau gène de la famille du TGFP (Transforming Growth Factor beta a été identifié dans la période prémenstruelle : l’ebaf (endometrial bleeding associated factor) s’exprime également dans l’endomètre de patientes présentant des métrorragies durant la phase proliférative,secrétoire précoce ou tardive. (Tabibzadeh 98). C’est l’homologue humain du “1efty ” isolé chez la souris.

Plusieurs arguments (non encore publiés) rendent l’ ebaf responsable d’infertilité chez certaines femmes.

D’autres gènes en cours d’identification ( PHI) sont impliqués dans les infertilités inexpliquées ; cependant, l’orientation du blastocyste, son adhésion à l’endomètre et l’invasion du trophoblaste gérés respectivement par les chemokines, les intégrines et autres cytokines dites immunoinflammatoires, nécessitent un équilibre subtil histologique (pinopodes) et biomoléculaire. La coordination de tous ces événements durant une période mal définie dite “fenêtre ùnplantatoire”, résulte dîm dialogue constructif entre un blastocyste invasif et un endomètre réceptif.

Si certains signaux prédictifs d’un bon déroulement du processus implantatoire sont aujourd’hui connus, l’identification d’autres signaux de “clôture” rendant l’endomètre réfractaire est fondamentale.

Mais que peut faire le clinicien ? : éradiquer un état infectieux ou immunoinflammatoire connu ou dépisté à l’hystéroscopie ; corriger une dystrophie vasculaire, assurer une bonne croissance et une bonne vascularisation endométriale, éviter une hyperexcitabilité myométriale au moment et après transfert.

A l’évidence, nos moyens sont actuellement modestes et il nous faudra maîtriser l’expression de gènes facilitant ou réprimant la réceptivité endométriale quand nous aurons établi avec plus de certitude les termes exacts du si complexe dialogue utéroembryonnaire.

SERM, MORE ou ERSatz ?

A. Gompel
Service de Gynécologie, hôtel-Dieu, Paris.

Le principe jusque là affiché du traitement substitutif de ménopause était de pallier les conséquences immédiates et à long terme de la carence estrogénique. L’attitude relativement cartésienne et communément admise a donc été de développer différents modes d’administration de l’estradiol dans ce but précis. On dispose effectivement, en France, de possibilités thérapeutiques variées, offrant à la fois le choix de galéniques multiples en ce qui concerne l’estradiol et de molécules très différentes en matière de progestatifs.

Parallèlement à ce développement pharmaceutique, la découverte du mode d’action moléculaire de l’estradiol et de la complexité du fonctionnement de son récepteur (ER) a permis d’individualiser des produits capables de se lier à celui-ci et de développer des actions identiques ou différentes de celles de l’estradiol (E2).

Les molécules développées jusque-là sont capables de se lier à ER et de générer des actions agoniste ou antagoniste selon un certain nombre de paramètres. Ainsi, selon la présence du ligand endogène, du gène en cause, de l’environnement cellulaire, elles peuvent soit limiter l’action cellulaire de E2, soit reproduire son action, habituellement avec une amplitude plus faible, au moins en ce qui concerne les actions qui passent par ER. Ainsi, elles peuvent être considérées comme des antiestrogènes. En effet, après s’être liée à ER, l’hormone va agir en contrôlant la transcription de gènes au niveau de zones de régulations spécifiques. La transcription du gène sera ainsi activée. Les antiestrogènes sont capables, en fonction de leur structure, d’activer plus ou moins puissamment un certain nombre de gènes dépendant des estrogènes et on parle alors d’effets de type agoniste. Cependant dans un certain nombre de cas, la transcription ne peut avoir lieu (effet antagoniste). Ces cas peuvent être dus (14)

- à la molécule dont la structure ne permet pas au complexe hormonerécepteur d’acquérir une conformation lui permettant de se lier aux sites chromatiniens,

- à une concentration intracellulaire d’un certain nombre de facteurs protéiques intervenant dans la transcription:

facteurs de transcription qui ne reconnaissent que le complexe E2-ER,
concentration en protéines dites co-activateur ou co-répresseur de la transcription
concentration intracellulaire d’AMPc

- type de ER impliqué (ERct ou ERP)

Ainsi s’est plus récemment développé le concept de SERM à propos de ces molécules : Steroid Estradiol Receptor Modulator. Il s’agit donc de molécules pouvant entraîner un certain nombre des effets des estrogènes et ne pas en développer d’autres. D’où le fantasme de disposer de molécules qui pourraient, selon la cible tissulaire et l’effet biologique recherchés, se comporter comme un estrogène ou au contraire comme un antiestrogène, voire rester neutres, sans effet biologique significatif.

Ces produits sont donc des antiestrogènes appartenant à des classes pharmacologiques différentes (1). Le seul utilisé en clinique jusque récemment était le tamoxifène dont l’efficacité dans le traitement adjuvant du cancer du sein et la prévention d’un deuxième cancer n’est plus à démontrer. Cette molécule a été sans doute la plus étudiée et est capable de développer un certain nombre d’effets agonistes des estrogènes chez les femmes ménopausées, en particulier au plan osseux, et aussi de modifier certaines fractions lipidiques par son impact hépatique, dans un sens considéré comme favorable. Cependant son effet bénéfique sur les bouffées de chaleur et le risque cardio-vasculaire n’est pas comparable avec l’action de l’estradiol.

Plus récemment a été proposé le raloxifène, dérivé benzothiophène. Ce produit est actuellement commercialisé en France dans la prévention de l’ostéoporose et des fractures vertébrales. Moins efficace que l’estradiol sur les variations de la densité osseuse, il est cependant efficace vis à vis du risque fracturaire vertébral et de l’ostéoporose (5,6) ; ceci sans doute de manière analogue aux estrogènes, bien que l’on manque d’études aussi larges avec les estrogènes. De plus, il diminue le LDL-cholesterol mais n’augmente pas le HDL ni les triglycérides. Il confère Lin risque thromboembolique équivalent à celui des estrogènes oraux. Il serait protecteur vis à vis de l’émergence des cancers du sein (effet étudié pour l’instant à court terme : 2 ans) et n’aurait pas ou peu d’effets endométriaux. Cependant il n’a pas les effets bénéfiques centraux des estrogènes, son action sur la sphère urogénitale est ignorée. Enfin, alors même que l’effet protecteur des estrogènes sur les maladies artérielles est discuté, il n’y a aucune preuve pour un effet bénéfique du raloxiféne à ce niveau.

Les autres molécules prochainement disponibles sont soit des dérivés proches du tamoxifène, triphenylethylènes, semblant avoir des propriétés très voisines (idoxiféne, droloxifène, torémifène) ou des antiestrogènes stéroidiens, semblant dépourvus d’effets agonistes et qui pourraient être intéressant dans le traitement du cancer du sein mais pas pour se substituer aux estrogènes chez des femmes ménopausées.

Ainsi, le concept de SERM ou de MORE (modulateurs des récepteurs estrogéniques) repose sur l’idée de molécules ciblées qui permettraient de bénéficier des effets protecteurs principaux des estrogènes – protection osseuse et cardiovasculaire, amendement des signes centraux et urogénitaux- sans encourir un possible risque majoré de cancer du sein ni de l’endomètre. Malheureusement, à l’heure actuelle, on ne sait que développer des molécules à action estrogénique faible sur les organes cibles, mâtinées peu ou prou d’un effet antiestrogène. Compte-tenu, à la fois de la complexité du contrôle du mode d’action des actions génomiques du complexe hormoneligand, que nous avons brièvement rappelée plus haut, et du nombre de gènes hormonodépendants dans une cellule (que ce soit mammaire, endothéliale ou neuronale), ces molécules ciblées restent encore des vœux pieux et leurs indications actuelles ne découlent que de contre-indications (mammaires) aux estrogènes avec une seule cible d’effet prouvé : l’os.

Seul l’estradiol reste capable de générer l’ensemble des effets bénéfiques vis à vis de la carence estrogénique. Restent à trouver les moyens de mieux protéger le tissu mammaire, peut-être par l’administration, en plus de l’estradiol, de molécules à concentration mammaire préferentielle, antiestrogènes topiques par exemple (7)?

références

(1) Gompel A., Jacob D., De Chambine S., Mimoun M., DecroixY, Rostène W, Poitout Ph. Action des ” SERM “, ” SAS ” (Tibolone) sur le tissu mammaire. Contraception, Fertil. Stéril., 1999, sous presse

(2) Brzozowski A.M., Pike A.C.W, Dauter Z., Hubbard R.E., Bonn T., Engstrôm 0., Ôhman L., Greene G.L., Gtistafssonj.A., Carlquist M. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor. Nature. 1997,389:753-758

(3) Katzenel lenbogen B.S. Estrogen receptors: bioactivities and interactions with ceil signaling pathways. Biol Reprod. 1996,54:287-293

(4) Paech Kolja, Webb P, Kuiper G.GJ.M., NiLqson S., Gustafssonj.A., Kushner P.J., Scanlan T.S. Differential ligand activation of estrogen receptors ERa and ERP at API sites. Science, 1997,277:1508-1510

(5) Cummings S. R., Norton L., Eckert S., Grady D., Cauley J., Knickerboker R, Black D.M., Nickelsen T., Glusmanj., Krueger K. Raloxifene reduces the risk of breast cancer and may decrease the risk of endometrial cancer in post-menopausal women. Two-year findings f rom the multiple outcomes of raloxifene evaluation (more) trial. ASCO 1998. Abstract 3.

(6),jordan VC., GlusmanJ.E., Eckert S., Lippman M., Powles T., Costa A., Morrow M., Norton L. Incident primary breast cancers are reduced by raloxifene: integrated data from multicenter, double-blind, randomized trials in 12,000 postmenopausal women. ASCO 1998. Abstract 466.

(7) Mauvais-jarvis P, Baudot N., Castaigne D., Banzet P, Kutten E   Trans-4-hydroxytamoxifen concentration and metabolism after local percutaneous administration to human breast. Cancer Res. 1986,46:1521-1525

L’identification des gènes nécessaires a la spermatogenèse va elle modifier la prise en charge de la stérilité masculine

Mohammed BENAHMED

INSERM U 407
Grouye de Recherche sur les communications Cellulaires en Biologie de la Reproduction,
Faculté de Médecine Lyon-Sud
BP12
69 921 OULLINS Cedex,

Un des grands problèmes à résoudre dans la stérilité masculine est celui des arrêts de la spermatogenèse dont on ne connaît pas encore pour la grande majorité l’étiologie. Mis à part les origines endocriniennes, toxiques et génétiques identifiables, la détermination des causes de ces arrêts de la spermatogenèse devient plus que jamais nécessaire et ceci, paradoxalement, à cause de l’utilisation de plus en plus répandue de certaines approches thérapeutiques telles que l’ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection). Les progrès récents effectués, particulière nient dans le domaine expérimental, commencent à laisser entrevoir l’implication de certains gènes et donc potentiellement de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires dans le processus complexe qu’est la spermatogenèse. Ainsi, une relecture du processus de la spermatogenèse commence à se mettre en place. Dans ce contexte, sont pris en compte notamment, (i) les aspects développementaux de la lignée germinale pendant la période fœtale, (ii) les communications entre les cellules germinales et les cellules de Sertoli sous le contrôle hormonal (testostérone et FSH) et (iii) le contrôle intrinsèque et externe (par les molécules de signalisation testiculaires) des étapes clés de la spermatogenèse incluant la prolifération des cellules souches, la méiose, la spermiogenèse et l’apoptose des cellules germinales. Ainsi, deux domaines particuliers de la recherche apportent un éclairage nouveau sur les différents aspects cellulaires et moléculaires de la spermatogenèse normale mais aussi pathologique (arrêts de la spermatogenèse). Le premier domaine concerne la mise en évidence du rôle dé de certains gènes dans la spermatogenèse identifiés dans les modèles d’animaux transgéniques (invalidation ou surexpression de gènes cibles) . En effet, la stérilité est une affection qui a été retrouvée chez nombre d’animaux génétiquement modifiés. Il est intéressant de noter que les phénotypes animaux obtenus présentent une stérilité masculine isolée ou associée à d’autres lésions de gravité variable. Ce point sera détaillé plus loin. Le deuxième domaine concerne les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets toxiques de certaines substances en relation avec les arrêts de la spermatogenèse, Deux familles de toxiques sont concernées: les génotoxiques connus depuis longtemps et les non génotoxiques, essentiellement les perturbateurs endocriniens présents dans notre environnement (ex: les pesticides). L’action des substances génotoxiques semble liée, entre autres, à la génération de radicaux libres qui provoqueraient des lésions de l’ADN et donc des possibilités de mauvaises réparations de cet ADN (Aitken, 1999). Ces deux familles de toxiques seraient impliquées dans la baisse de la fertilité masculine que certaines études ont récemment rapportée. La mise en évidence de l’action des perturbateurs endocriniens conforte l’hypothèse selon laquelle certaines stérilités masculines seraient dues à des anomalies survenues au cours de la vie fœtale. En effet, les perturbateurs endocriniens affecteraient l’action hormonale (testostérone, estradiol) principalement pendant la vie fœtale ce qui se traduirait, à l’âge adulte, par un stérilité masculine. Ces observations pourrait amener à une certaine modification de la prise en charge des stérilités masculines dans la mesure où l’origine de ces stérilités remonterait à des anomalies survenues au cours du développement fœtal de la gonade mâle. Néanmoins, les gènes testiculaires impliqués dans l’atteinte de la spermatogenèse après perturbation de l’action hormonale pendant la vie fœtale restent encore à identifier (Cheek and Mc Lachlan et al., 1998).

Grâce aux modèles de transgenèse, plusieurs familles de gènes ont été récemment impliquées clans le processus de la spermatogenèse. L’invalidation (knock-out) ou la surexpression de certains gènes entraîne une infertilité masculine isolée ou associée à d’autres anomalies. Le tableau 1 répertorie quelques exemples de familles de gènes concernés : les molécules de signalisation comme les inhibiteurs de la croissance de la famille du TGFP (BMP-8b), des facteurs de transcription (A-myb, Crem, Zfx), des gènes impliqués dans l’apoptose (Bax, Bc12, Bclw) et dans la réparation de l’ADN (Hrb6, Mlhl, PMS2) (Okabe et al., 1998; Lele & Wolgernuth, 1998). Il faut noter que ces gènes peuvent intervenir pratiquement dans toutes les fonctions cellulaires ainsi qu’à différents stades du développement. Dans le contexte de la stérilité masculine, une des approches intéressantes est de déterminer si ces gènes identifiés dans les modèles expérimentaux sont impliqués dans les arrêts de la spermatogenèse chez l’homme. En plus des retombées sur le plan de la connaissance (étiologies et physiopathologie des arrêts de la spermatogenèse), cette approche devrait aussi donner, à moyen et long terme, des possibilités d’intervenir sur ces gènes pour, par exemple, faire progresser in vitro la spermatogenèse et donc obtenir des gamètes utilisables en AMP. L’identification des gènes impliqués dans la spermatogenèse pourrait également influencer les choix thérapeutiques dans le domaine de l’AMP En effet, si on admet la possibilité que les mêmes gènes (ou une grande majorité d’entre eux) contrôlent la spermatogenèse chez l’animal et aussi chez l’homme et la possibilité qu’ils soient mutés de novo (avec gain ou perte de fonction) dans la lignée germinale humaine (ce qui expliquerait probablement l’arrêt de la spermatogenèse), alors l’utilisation de gamètes potentiellement porteuses de ces anomalies dans le cadre de l’AMP devrait être prudente.

Prenons pour exemple certains gènes de l’apoptose ou de la réparation de l’ADN (tableau 1). Dans le testicule, le processus de l’apoptose joue un rôle clé dans l’élimination des cellules germinales présentant des anomalies chromosomiques. L’apoptose permettrait ainsi d’éliminer les cellules germinales où il y a eu défaillance dans la réparation de l’ADN, comme lors des mitoses des spermatogonies ou lors des recombinaisons génétiques ait cours de la méiose. Même si les mécanismes de réparations de l’ADN existent au cours de la spermatogenèse, il semblerait que l’apoptose demeure une voie privilégiée et urgente pour éliminer les cellules germinales (dont il faut rappeler que la fonction majeure est de transmettre le patrimoine génétique) ayant un ADN endommagé (Blanco-Rodriguez, 1998). L’invalidation de certains de ces gènes ne donne comme phénotype que la seule stérilité (exemples de Bcl-w et de Hr6b) alors que pour d’autres, la stérilité petit être associée à d’autres anomalies comme la prédisposition à certaines affections graves. Ainsi, les animaux homozygotes ayant une invalidation des gènes Mlhl (Edelman et al., 1996) et surtout PMS2 (Baker et al., 1995) sont non seulement stériles niais présentent aussi une prédisposition à développer des cancers comme des sarcomes et des lymphomes. Spécifiquement l’invalidation du gène PMS2, provoque une stérilité chez les mâles homozygotes (avec production de spermatozoïdes anormaux) et non chez les hétérozygotes mais les femelles homozygotes sont … fertiles! De plus, chez l’homme, des mutations de ce gène (et ses homologues) ont été associées au syndrome de Lynch (cancer colorectal non polyposique héréditaire) (Nicolaides et al., 1994). Enfin, il faut rappeler que les problèmes de mauvaises réparations de l’ADN potentiellement dues à des anomalies de gènes précédemment décrits peuvent être aggravés par l’action délétère de certains toxiques sur l’ADN (mentionnée plus haut).

En conclusion, il apparaît clairement qu’au cours des dernières années, d’énormes progrès ont été effectués concernant l’identification des gènes et des mécanismes qui orchestrent ce processus complexe qu’est la spermatogenèse essentiellement grâce à l’utilisation de modèles expérimentaux (biologie du développement, transgénèse, toxicologie). Comme ces avancées ont été obtenues principalement chez l’animal, un fossé important semble encore exister entre l’obtention de ces connaissances et leur application à la prise en charge de la stérilité masculine en clinique humaine. Paradoxalement, c’est avec l’arrivée de certains outils dans l’arsenal thérapeutique de la stérilité masculine comme l’ICSI, que ces connaissances acquises sur les modèles expérimentaux vont probablement être utilisées pour contribuer à améliorer la qualité des gamètes utilisées dans le cadre de l’amp. Bien sur, le modèle animal a ses limites car il est différent de l’homme et il est donc tout à fait possible qu’une partie des gènes et des mécanismes d’action, de corrections, de redondance impliqués dans la spermatogenèse soient différents. Cependant, même avec ces réserves, les modèles animaux ont déjà (i) permis d’accumuler des connaissances qui ont été largement appliquées à l’homme et (ii) joué leur rôle efficace de sentinelle dans certains domaines de santé publique.

références bibliographiques

Aitken RJ (1999) The human spermatozoon- a cell in crisis? J Reprod Fertil, 115, 1-7

Baker SM, Bronner CE, Zhang L, Plug AW, Robatzek M, Warren G, Elliot EA, YuJ, Ashley T, Amheim N, Flavell RA, and Liskey RM (1995) Male mice défective in the DNA mis match repair gene PMS2 exhibit abnormal chromosome synapsis in meiosis. Cell, 82 309-319.

Blanco-RodriguezJ (1998) A matter of death and life: the significance of germ cell death during spermatogenesis. Int J Androl, 21, 236-248.

Edelmann W Cohen PE, Kane M, Lau K, Morrow B, Bennett S, Umar A, Kunkel T, Cattoretti G, Chaganti R, Pollard J, Kolodner RD, and Kucherlapati R (1996) Meiotic pachytene arrest in MLH 1-deficient mice. Cell, 85, 1125-1134

Lele K, Wolgemuth DJ (1998) The role of transcriptional control du ring spermatogene sis.j Androl, 19,639-ffl

Check AO, and MacLachlan JA (1998) Environmental hormones and the male reproductive systemJ Androi, 19, 5-10

Nicolaides NC, Papadopoulos, N, Liu B, Wei YE Carter KC, Ruben SM, Rosen CA Haseltine WA, Fleichnian RD, FraserCM, Adams MD,VenterjC, Dunlop MG, Hailton SK Petersen GM, de la Chapelle A, Vogelstein B, and Kinzler KW (19-94) Mutations of two PMS homologues in hereditary non-polyposis colon cancer. Nature, 371, 75-80.

Okabe M, lkawa M, AshkenasJ (IQ98) Gametogenesis98: Male infertility and the gene tics of spermategencsis. Amj Hum Genet, 62, 1274-1281

Perspectives de l’induction d’ovulation

Jean-Noël Hugues

Service de Médecine de la Reproduction Hopital jean Verdier; Av du 14 juillet; Bondy, 93143, Université Paris XIII.

Durant les deux dernières décennies, nous avons assisté à une utilisation croissante des gonadotrophines exogènes, conséquence du développement très rapide des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Parallèlement, la pharmacopée s’est enrichie de nouvelles molécules et les protocoles d’induction de l’ovulation ont évolué. Cependant, la prise en charge des situations cliniques d’infertilité relevant d’objectifs différents, les progrès thérapeutiques n’ont pas été de même nature :

- dans un cas, il s’agit d’induire des ovulations “in vivo”, associées ou non à des inséminations, dont le risque, souvent occulté, est la survenue de grossesses multiples et d’hyperstimulations, conséquences d’un contrôle imparfait de la stimulation d’ovulation. Le modèle clinique de référence a été l’anovulation chronique du Syndrome des Ovaires Polykystiques, terrain particulièrement délicat en raison de l’extrême sensibilité aux gonadotrophines exogènes. En application des concepts de “seuil et fenêtre de FSH” décrits par Brown (1) et Baird (2), des conduites thérapeutiques nouvelles telles les protocoles ” step-up ” et “step down” ont été proposées avec, pour objectif, de respecter au mieux les principes physiologiques qui conduisent, chez l’humain, à une ovulation monofolliculaire. Les grandes séries dernièrement publiées (3, 4) font état, dans l’ensemble, de leur grande efficacité et de leur relative sécurité. Ils sont dès lors largement utilisés même si le principe du “primum non nocere” n’est pas admis par tous.

- dans l’autre cas, il s’agit, au contraire, de réaliser des hyperstimulations “dites contrôlées” dans le cadre des techniques émergentes de Fécondation In Vitro. Dans ce domaine, c’est incontestablement la mise sur le marché des agonistes du GnRH qui a permis d’une part d’améliorer le rendement global des stimulations, d’autre part de travailler avec une plus grande sécurité en supprimant les annulations de cycles liées à la survenue de pics endogènes de LH.

Il n’est pas inutile de rappeler que, dans ces deux domaines, les cliniciens européens et français en particulier ont été des investigateurs actifs en contribuant très largement à la mise au point de protocoles au travers de nombreux essais thérapeutiques multicentriques contrôlés.

Enjeu thérapeutique, à la veille du 3ème millénaire, s’est déjà résolument tourné avec l’utilisation de molécules innovantes, résultat d’une recherche fondamentale de plusieurs années et dont le bénéfice est déjà perceptible. D’une part, les technologies issues de la recombinaison génétique ont permis le développement de molécules dites “recombinantes” dont la reproductibilité de production, la pureté et l’efficacité clinique ont été largement démontrées et en font un outil thérapeutique actuellement incontournable. D’autre part, la mise sur le marché prochaine des antagonistes du GnRH, dont la dernière génération présente, cette fois, une tolérance clinique acceptable. Ces deux classes de molécules vont certainement modifier le paysage thérapeutique des prochaines années.

L’application des techniques de recombinaison génétique à des cellules de mammifères (CHO : Ovaire de Hamster Chinois) capables de glycosyler la double chaîne peptidique de la FSH, en association avec des procédés extrêmement sophistiqués de purification a permis la production de la FSH dite Recombinante (r-hFSH). Depuis sa mise sur le marché en 1997, cette nouvelle molécule est devenue un agent thérapeutique incontournable. Dès à présent, cette avancée technologique majeure que constitue la recombinaison génétique a d’autres prolongements thérapeutiques potentiels : les premiers essais cliniques utilisant la LH et l’hCG recombinantes ont déjà été conduits en Europe.

L’indication de ces molécules, concerne en premier lieu, le déclenchement de l’ovulation et le soutien de la phase lutéale.

L’utilisation d’une hCG d’origine non urinaire s’inscrit dans la même logique de reproductibilité et de pureté que celle qui a prévalu pour la FSH. Un essai thérapeutique multicentrique mené dans le cadre du traitement de l’anovulation de type II de l’OMS vient d’être conduit au niveau européen. Si l’analyse des résultats n’est pas encore publiée, on peut dès à présent indiquer que la tolérance clinique de l’injection sous-cutanée de la r-hCG a été excellente.

La r-hLH présente un intérêt thérapeutique sensiblement différent: en effet, sa demi-vie plus brève que celle de l’hCG lui confère un avantage théorique, celui de réduire le risque d’hyperstimulation ovarienne. En l’absence de données cliniques, les premières études ont du s’attacher à déterminer la dose minimale de LII permettant de reproduire tous les événements de l’ovulation : reprise de méiose, maturations cytoplasmique et membranaire de l’ovocyte, rupture folliculaire et lutéinisation des cellules de la granulosa. Il est encore trop tôt pour conclure car l’essai thérapeutique mis en place dans le cadre de cycles de FIV n’est pas clos. Néanmoins, un autre aspect du déclenchement par LH doit être considéré : si la demi-vie plus brève de la r-hLH permet probablement de réduire le risque d’hyperstimulation, l’injection d’une dose unique au moment du déclenchement expose au risque potentiel d’insuffisance lutéale -, ceci mérite une attention toute particulière lorsqu’une prescription préalable d’analogues du GnRH a induit une désensibilisation hypophysaire durable et que le taux résiduel de LH circularité est insuffisant pour soutenir le corps jaune. Nous devons par conséquent attendre les résultats des études cliniques pour connaître le protocole idéal d’administration de la r-hLH lors des stimulations associées ou non aux analogues du GnRH.

Une autre perspective d’utilisation de la r-hLH concerne le soutien de la folliculogénèse. Bien que la théorie bi-cellulaire ait été décrite il y a 50 ans environ, la place de la LH dans les traitements d’induction de l’ovulation demeure parfois imprécise. Certes, dans la très grande majorité des situations cliniques, y compris après administration d’analogues du GnRH, les taux résiduels circulants de LH sont dans les limites des normes d’une phase folliculaire physiologique et de nombreux essais thérapeutiques ont montré que la r-hFSH seule est suffisante pour obtenir un développement folliculaire et une rnaturation ovocytaire complète (5, 6). Néanmoins, et en dehors même du cadre particulier des hypogonadismes hypogonadotropes, il est quelques situations ou, après administration de r-hFSH, le clinicien observe une dissociation entre la croissance folliculaire et la production de stéroïdes que l’on peut interpréter comme une carence relative en LH. Grâce à la mise à la disposition de produits recombinants très purs, la place respective de la FSH et de la LH peut être mieux définie comme le montre une étude récente du groupe de Zeleznik (7). Celui-ci a comparé, chez des patientes normo-ovulantes traitées par un analogue du GnRH et dont la folliculogénèse était induite jusqu’au stade 14 mm par de la r-hFSH, l’efficacité respective de la r-hLH et de la r-hFSH pour soutenir la fin de la croissance et de la maturation folliculaires. Cette étude clinique montre très clairement qu’il existe également “un seuil de LH” au delà duquel la LH seule suffit à maintenir le développement final des follicules de taille intermédiaire. En l’absence de mesure fiable et simple de l’activité biologique de la LH, la détermination de ce seuil reste difficile mais il est clair que nous disposons aujourd’hui de tous les outils thérapeutiques pour tenter de répondre à cette question chez des patientes présentant une anovulation de type Il de l’OMS ou lors de protocoles de FIV comme Lournaye et al. (8) avaient pu le faire dans le cadre de l’hypogonadisme hypogonadotrope.

Une autre innovation thérapeutique majeure concerne l’utilisation prochaine des antagonistes du GnRH. Les chimistes ont conçu, depuis de nombreuses années, des molécules de GnRH dont des substitution sur les acides aminés particulièrement entre les positions 1 et 3 modifient l’activité biologique et les rendent capables d’entrer en compétition avec la molécule native de GnRH. Ainsi, à l’inverse des agonistes du GnRH, les antagonistes d’une part s’opposent immédiatement à l’influence dominante du GnRH sur la sécrétion de LH, d’autre part n’induisent pas de désensibilisation hypophysaire. Ce mode d’action leur confère par conséquent des caractéristiques essentielles pour leur utilisation clinique : rapidité et réversibilité d’action. La mauvaise tolérance locale et parfois générale (liée a des réactions histaminergiques) des premières générations d’antagonistes a retardé leur mise sur le marché mais nous disposerons d’ici peu de molécules mieux adaptées à l’usage clinique. Celles-ci ont déjà fait l’objet de nombreux essais thérapeutiques contrôlés afin de déterminer à la fois la dose efficace et le meilleur timing d’administration. Deux approches thérapeutiques sont actuellement proposées: administration de doses quotidiennes faibles à partir du 6ème jour du cycle ou dose unique en fin de phase folliculaire. Les premiers résultats publiés (9, 10) témoignent de l’intérêt évident de ces molécules pour prévenir les pics de LH. Néanmoins, les modifications hormonales induites par l’injection de l’antagoniste justifient sans doute une adaptation de la prescription des gonadotrophines exogènes pour optimaliser le succès de ces protocoles. Les conséquences indirectes de l’usage de ces molécules sont également à prendre en considération:

- d’une part la réduction potentielle des doses de gonadotrophines nécessaires à un développement multifolliculaire par rapport aux protocoles classiques utilisant les agonistes du GnRH.

- d’autre part la possibilité de revenir aux protocoles antérieurs utilisant le citrate de clomiphene avec administration d’une dose d’antagoniste en fin de phase folliculaire, le coût en gonadotrophines étant là encore réduit.

Ainsi, l’arsenal thérapeutique du prochain millénaire sera incontestablement amélioré grâce à la mise sur le marché de produits innovants associant pureté de production et spécificité d’action. Il n’en demeure pas moins que leur utilisation devra être adaptée à chaque situation clinique en tenant compte des effets potentiellement délétères pour le micro-environnement folliculaire. Par conséquent, les principes physiologiques de l’Endocrinologie de la Reproduction devront rester présents à l’esprit des futurs utilisateurs.

références

(1) Brovoi J.B. Pituitary control of ovarian function -Concepts derived from gonadotrophin therapy. Aust. N.Zj. Obstet Gynec. (1978), 18 : 47.

(2) Baird D.T. A model for follicular selection and ovulation : lessons froni superovulation. J. Steroid Biochern. (1987), 27 : 15.

(3) White D.M., Polson D.W, Kiddy D. et al. Induction of ovulation witli low-dose gonadotropins in polycystic ovarysyndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. JCEM (1996), 81 : 3821.

(4) Balasch J., Tur R., et al. The safety and effectiveness o1stepwise and low-dose administration of follicle stimulating hormone in Who group Il anovulatory infertile women evidence [rom a large multicenter study in spain. J. Assist. Reprod. Genet. (1996), 13 551.

(5) Out Hj., Driessen S.G.Aj, Mannaerts B.MJ.L. et al. Recombinant follicle-stimulating hormone (foilitropin beta, Puregon) ~ek1s higher pregnancy rates in in vitro fertilization than urinary gonadotropins. Fertil. Steril. (1997), 68: 38.

(6) Bergb CK, Howles C.M., BorgK et al. Recombinant human follicle stimulating hornione (r-hFSH; Gonai-F) versus highly purified urinary FSH (Metrodin HP) : results of a randomized comparativestudy in women uiide~izoinga–,’Sisted reproductive techniques. Hum. Reprod. (1997), 12: 2133.

(7) Sullivan M.W, Stewart-Akers A., Krasnowj.S. et al. Oyarian responses in women to recombinant follicle-stimulating hormone an luteinizing hormone (LH) : a role for LH in the final stages of follicular maturation. JCEM (1999),84: 228.

(8) Lournaye E., Martineau I., Piazzi A. et al. Clinical assessment of human gonadotrophins produced by recombinant DNA technology. Hum. Reprod. (1996) Il suppl. 1 : 95.

(9) Olivennes F, Fanchin R, Bouchard P at al, ç/–heduied administration of a gonadotrophiii-relcasiiiglioriiioiieaiitagonist (Cetrorelix) on day8 of in-vitro fertilization cycles: a pilot study. Hum Reprod. (1995) 10: 1382.

(10) Felberbaurn R, Reissmann T, Kupler W et al. Hormones profiles under ovarian stimulation with menopausal gonadotrophin (HNIG) and concomitant administration of the gonadotropbin releasing hormone (GnRH)-antagonist Cetrorelix at different dosages. j Assisted Reprod Genet (1996) 13: 216.

Faut-il salpingectomiser certaines candidates à la FIV ?

Hervé DECHAUD, BernardHEDON

Services de Gynécologie -obstétrique
Faculté de Médecine, Université Montpellier 1
CHU Arnaud de Villeneuve
371, avenue du doyen Gaston GIRAUD
34295 MONTPELLIER cedex 5

Il est désormais reconnu que les pathologies tubaires ont un effet délétère sur les taux d’implantation embryonnaire comparativement à d’autres types d’infertilités féminines ou surtout masculines. Ce défaut d’implantation embryonnaire semble être corrélé avec la sévérité et/ou le type de l’atteinte tubaire. En particulier, les pathologies tubaires distales avec hydrosalpinx sont associées à un défaut d’implantation embryonnaire et à des taux de grossesses cliniques abaissés (1, 2, 3). Pour certains, ces résultats pourraient être améliorés par la réalisation d’une salpingectomie bilatérale (4). Seules des études prospectives et randomisées peuvent le démontrer, alors que, peu à peu, cette attitude tend à devenir une habitude médicale.

La salpingectomie préalable à la fécondation in vitro

La réalisation d’une salpingectomie bilatérale préalable à Lin cycle de fécondation in vitro chez les patientes infertiles ayant tu-le pathologie tubaire sévère, irréversible et non accessible à une chirurgie de réparation pelvienne, améliore-t-elle les résultats de la FIV?

La première étude prospective randomisée (60 patientes) réalisée sur ce sujet montre une tendance à l’amélioration des taux d’implantation et de grossesses (5). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

La salpingectomie pour défaut répété d’implantation embryonnaire:

La réalisation d’une salpingectomie bilatérale après défaut répété d’implantation embryonnaire en fécondation in vitro chez les patientes infertiles ayant une pathologie tubaire sévère, irréversible et non accessible à une chirurgie de réparation pelvienne améliore-t-elle les résultats de la FIV ?

Les résultats d’une étude rétrospective et comparative entre un groupe de 35 patientes qui ont bénéficié d’une salpingectomie et un groupe de 35 patientes non salpingectomisées après le diagnostic d’une non implantation embryonnaire (3 transferts embryonnaires avec, au moins, 9 embryons frais transférés) montre une amélioration des taux de grossesses par transfert lors des tentatives ultérieures réalisées chez les patientes salpingectomisées (6). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:

	Salpingectomie +	Salpingectomie -	P
Taux d’implantation embryonnaire(1ere tentative de FIVETE)	10,4%	4,6%	0,43
Taux d’implantation embryonnaire(toutes tentatives de FIVETE)	13,4%	8,6%	0,25
Taux de grossesse par cycle	23,7%	16,3%	0,47
Taux de grossesse par ponction	31,8%	23,5%	0,46
Taux de grossesse par transfert	36,8%	25%	0,31
Taux de grossesse évolutive par transfert	34,2%	18,7%	0,18

	Salpingectomie +	Salpingectomie -	p
Taux d’implantation embryonnaire(quatrième tentative seulement)	9,79%	6,25%	0,5
Taux d’implantation embryonnaire(toutes tentatives de rang > ou = 4)	6,69%	4,4%	0,2
Taux de grossesses par transfert	23,5%	9,7%	0,01
Taux de grossesses évolutives par transfert	17,6%	9,7%	0,1

Discussion

A partir d’une méthodologie prospective et randomisée, la première étude montre que la salpingectornie bilatérale préalable aux cycles de FIVETE tend à accroître les taux d’implantation embryonnaire et de grossesse. Cette différence n’est pas expliquée par d’autres facteurs connus pour influencer les succès de l’implantation embryonnaire comme l’âge des patientes ou le nombre d’embryons transférés puisque ces paramètres sont statistiquement comparables dans les 2 groupes.

Sur la base de ces données préliminaires, le nombre de sujets nécessaires calculé pour atteindre la significativité serait de 322 patientes par groupe. Ce nombre est, bien sûr, trop important pour qu’une étude de cette importance puisse être réalisée dans un seul centre de gynécologie et la réponse définitive à une telle question clinique ne pourra être apportée que par un travail multicentrique et/ou par, éventuellement, une méta-analyse lorsque plusieurs équipes auront publié leurs résultats, à condition que la méthodologie employée soit suffisamment proche pour réaliser des groupes de comparaison homogènes.

Basée sur le concept que la pathologie tubaire, en particulier les hydrosalpinx, est associée à de faibles taux d’implantation embryonnaire durant les cycles de FIVETE comparativement aux autres étiologies d’infertilité, la deuxième étude montre que la salpingectornie bilatérale, suite à trois échecs de fécondation in vitro par non implantation embryonnaire chez les patientes ayant une pathologie tubaire sévère, tend à accroître les taux d’implantation embryonnaire, lors de la tentative consécutive à la salpingectornie et pour les suivantes. La réduction du nombre nécessaire de tentatives pour obtenir la grossesse a, un impact à la fois économique et psychologique qu’il faut prendre en compte dans l’indication de salpingectomie dans ce groupe de patientes.

Malgré les nombreux travaux sur le rôle néfaste de la pathologie tubaire, en particulier des hydrosalpinx, sur l’implantation embryonnaire, la physiopathologie de ce processus reste mal élucidée. Un hydrosalpinx se forme après oblitération des franges pavillonnaires et, par voie de conséquence, par accumulation de diverses sécrétions tubaires. Compte-tenu de la continuité entre l’hydrosalpinx et la cavité utérine, ces sécrétions liquidiennes peuvent se déverser dans la cavité utérine et pourraient gêner le processus d’implantation de l’embryon. Le dysfonctionnement de la réceptivité endométriale en résultant peut être causé par plusieurs phénomènes. Il pourrait être mécanique, mais plus vraisemblablement directement lié à la composition chimique non adéquate du liquide de l’hydrosalpinx. Une autre hypothèse serait que la présence d’un hydrosalpinx soit responsable d’une réaction endométriale inflammatoire défavorable ait développement de l’endomètre et/ou de l’embryon. Cette réaction inflammatoire pourrait être quantifiée, dans l’endomètre, par un excès de macrophages chez les patientes ayant une stérilité tubaire (7). Récemment, une étude montre que les patientes porteuses d’hydrosalpinx expriment moins certaines intégrines endométriales par rapport à des prélèvements témoins. La réalisation d’une salpingectornie bilatérale permet de rétablir l’expression de ces mêmes intégrines, mettant ainsi en évidence un des effets délétères des hydrosalpinx sur l’endomètre (8). buteur poursuit en émettant l’hypothèse que ce moyen diagnostic permettrait de déterminer, parmi le groupe des patientes porteuses d’hydrosalpinx, un sous groupe chez qui la salpingectornie pourrait avoir un effet bénéfique.

Si ces hypothèses sont réelles, la salpingectomie bilatérale permet de traiter directement la cause de l’altération endométriale et de restaurer sa réceptivité. L’implantation embryonnaire, phénomène encore si peu connu et non maîtrisé en pratique clinique, est améliorée après ce type d’intervention. Mais seules les patientes dont l’importance de la pathologie tubaire la justifie sont susceptibles d’en tirer bénéfice. La question qui se pose maintenant est de savoir si, en cas de pathologie tubaire sévère, il y a des alternatives à la salpingectomie. Le drainage de l’hydrosalpinx peut-il suffire ?, ou l’application d’un clip sur la portion proximale de la trompe ?, voire le traitement médical antibiotique et anti-inflammatoire ?, ou encore, en cas de pathologie tubaire moins sévère, l’effet négatif sur l’implantation embryonnaire est-il aussi marqué ? Et la chirurgie de réparation a-t-elle la même influence positive que la chirurgie d’exérèse ?

références

(1) E. Katz, M.A. Akillan, M.D. DainewoodjE. Garcia. Deleterious effect of the présence of hydrosalpinx on implantation and pregnancy rates with in-vitro fertilization. Fertil. Steril. 1996, 66 : 122-125

(2) R. Wainer, E. Camus, B. Carnier et ai. Does hydrosalpinx reduce the pregnancy rate after in vitro fertilization? Fertil. Steril. 1997, 68: 1022-1026

(3) A.S. Blazar,J.W Hogan, D.B. -Seifer et ai. The impact of hydrosalpinx on successful pregnancy in tubal factor infertility treated by in vitro fertilization. Fertil. Steril. 1997, 67: 517-520

(4) A.N. Andersen, A. Lindhard, A. Loft et al. The infertile patient with hydrosalpinges – IVF with or without salpingectorny? Hum. Reprod. 1996, Il : 2081-2084

(5) H. Dechaud, J.P Daures, E Amal et al. Docs previous salpingectorny irnprove imphntation and pregnancy rates in patients with severe tubal factor mien ility who arc undeigoing in-vitro fertilization ? A pilot prospective ranclornized study Fertil. Steril. 1998, 69: 1020-1025

(6) H. Dechaud, T. Arrahory, F Amal et al. Salpingectoiny [or repeated embryo nonimplantation after in vitro fertilization in patients with severe tubal factor infertility. Soumis à publication, I999

(7) H. Dechaud, T. Maudelonde, J.F Rossi,, B. Hedon. Evaluation of endonictrial inflammation by the quantification of macrophages, T lymphocytes, and interleukin-1 and – 6 in human endometrium.j. Assist. Reprod. Genet. 1998, 15: 612- 618

(8) WR. Meyer, AJ. Castelbaurn, S. Somkuti et al. Hydrosalpinges adversely affect markers of endometrial receptivity. Huni. Reprod. 1997, 12 : 1393-1398

Des hommes et des clones

Jacques Montagut,

I. E R. A R. E. S., 20 route de Revel – 31400 Toulouse

Le débat sur le clonage humain Vient d’être relancé par plusieurs événements qui font suite à la publication américaine de Thomson et collaborateurs(l) du clonage réussi de cellules de type ES (embryonic stem cells) provenant d’embryons humains (au stade de blastocyste) et maintenues indifférenciées en lignée pendant quatre à cinq mois. Quand on sait le potentiel de développement de ces cellules selon l’environnement au sein duquel elles sont placées : musculaire, neural, osseux, hématopoiétique, une évidence demeure : ce remarquable travail ouvre de considérables perspectives en biologie du développement et en matière de greffes.

Cependant de regrettables amalgames ont suivi cette annonce.

Lorsque Ian Wilmut annonce à la presse s’intéresser au clonage de cellules issues d’embryons humains, une partie de l’opinion publique comprend qu’il entend appliquer à l’humain ses expériences réussies de clonage reproductif sur la brebis.

Quelques jours auparavant, le “Lancet” dans son éditorial du 9 janvier considère “inévitable” le clonage reproductif de l’être humain.

Force est de constater que l’argumentation avancée fait appel à une affligeante confusion entre les techniques :

- de procréation artificielle relevant d’une reproduction sexuée et celles de clonage “non procréatif ” puisque issu d’une reproduction asexuée,

- entre le génétiquement indéterminé du clone naturel que constituent les vrais jumeaux et le génétiquement prédéterminé d’un être reproduit par clonage,

- entre le génétique et l’épigénétique,

- entre l’identité génétique et l’identité psychique.

En mettant en doute le respect d’un interdit légal de la part de chercheurs sous l’emprise “de la curiosité scientifique ou de la volonté de réaliser le travail”, cette revue scientifique de grande renommée lance une véritable provocation et par-là même :

- un défi à la communauté scientifique afin qu’elle soit respectueuse de l’état de droit,

- un défi à un état de droit qui laisserait a volo ses scientifiques bafouer les lois,

- mais un défi aussi à chacun de ceux qui refusent la fatalité associant le possible à l’éthiquement inacceptable, à chacun de ceux qui donnent du sens à la vie des hommes afin qu’ils soient égaux en dignité et en droit.

C’est ce qui nous a conduit, le ler février dernier, avec l’équipe de l’Institut Dexeus de Barcelone (jumelée à l’IFREARES depuis 92), à réagir à travers un appel européen à la communauté scientifique mais aussi au monde politique à la veille d’élections européennes pour les sensibiliser à ce débat afin qu’ils puissent se déterminer aux yeux de l’opinion publique : et sur le clonage reproductif de l’être humain et sur le clonage cellulaire (2).

En effet, comme l’avait énoncé dès le mois d’avril 97 le comité consultatif national d’éthique français, la distinction entre le clonage reproductif de l’être humain et le clonage cellulaire est fondamentale (3).

L’inacceptabilité du clonage reproductif est d’ordre scientifique mais aussi éthique.

En effet, ce qui fait la diversité, la richesse et là survie de notre espèce est son mode de reproduction: sexué qui fait suite à la fécondation d’un ovocyte par un spermatozoïde aboutissant à la naissance d’êtres humains dont chacun est unique et indéterminable. C’est bien sur ce point fondamental que la science et l’éthique aujourd’hui doivent converger vers l’interdit formel d’une reproduction asexuée de l’être humain tel que la constituerait le clonage reproductif du type Dolly appliqué à l’homme.

Toute procréation est par définition sexuée.

Toute reproduction sans procréation dont la finalité serait la naissance d’un être humain devrait faire l’objet de dispositions législatives visant à l’interdire de façon catégorique comme attentatoire à la dignité de la personne humaine devenue un moyen (de répondre à un fantasme d’immortalité) et non plus une fin en soi.

Sur les bases d’un tel concept, tout clonage concernant l’homme ne pourrait alors qu’être cellulaire, sans visée reproductive.

Il pourrait plus clairement et sans ambiguïté être le support de recherches fondamentales susceptibles de déboucher sur de grands espoirs thérapeutiques par exemple en matière de greffes et peut-être de cancers.

Certes, les projets de telles recherches sur des cellules embryonnaires humaines doivent être validés, contrôlés et faire suite, chaque fois que possible à un solide prérequis chez l’animal; mais dans ces conditions dont les modalités resteraient à préciser, il est raisonnable de penser que ces recherches pourraient être bénéfiques pour traiter un grand nombre de maladies dont certaines sont aujourd’hui incurables.

Cependant, la question demeure complexe et soumise à de nombreuses incertitudes.

il faudra bien distinguer d’ans le clonage cellulaire humain:

- celui qui vise la constitution de lignées cellulaires à partir de cellules mères extraites d’un embryon surnuméraire abandonné de son projet parental,

- de celui qui consisterait à obtenir préalablement un embryon par clonage pour la seule finalité d’en extraire des cellules à visée thérapeutique.

Les embryons utilisés pourraient être :

- soit surnuméraires par reproduction sexuée (puisque au départ procréés par un couple en désir d’enfant),

- soit clonés à partir d’un noyau d’une cellule adulte (type Dolly) sur un ovocyte humain.

Cependant, de considérables inconnues demeurent sur la capacité des cellules ES, notamment dans le cas d’embryons clonés.

C’est dire l’importance d’éviter d’abord les confusions sémantiques même pour le clonage cellulaire afin que le débat puisse avancer sereinement.

Permettez-moi d’imaginer un instant le cas d’un enfant leucémique relevant dune greffe de moelle osseuse et qui n’a pas de fratrie ou de donneur possible dans ses proches. Imaginons ensemble que la solution puisse être un jour apportée par un don d’ovocytes de sa mère en vue de la constitution de cellules ES, pour leur différenciation en cellules hématopoiétiques qui lui soient compatibles, évitant ainsi le rejet. Bien sûr, aujourd’hui, ce don d’ovocytes sortirait du cadre de la stérilité, sortirait de l’anonymat tous les deux inscrits dans la loi française mais comment imaginer empêcher une mère de sauver son enfant et serait-il, ce qui n’est pas personnellement mon avis, éthiquement plus acceptable qu’elle tente de constituer à cet enfant une fratrie dans le but de le sauver : car la personne ainsi conçue n’est plus potentielle et bien considérée cette fois comme un moyen et non comme une fin en dépit de tout le bonheur qu’elle pourra trouver dans son environnement familial.

Fort heureusement, il n’est pas irréaliste de penser que la science pourra trouver d’autres solutions extra embryonnaires, notamment à partir de prélèvements non embryonnaires de cellules germinales primordiales mises en culture et desquelles pourraient être extraites des cellules présentant les caractéristiques de cellules ES.

Mais reconnaissons que s’il se trouvait une impossibilité scientifique définitive de réaliser un clonage reproductif aboutissant à la naissance d’un être humain, un certain soulagement nous conduirait à clarifier les définitions et les limites entre l’embryon, personne humaine potentielle et le clone, potentiel de survie humaine et le concept de clonage à visée thérapeutique n’aurait peut-être pas la même résonance qu’aujourd’hui dans la mesure où il ne pourrait pas donner naissance à un être humain

Nul doute qu’un tel débat intéresse le citoyen soucieux de l’avenir de sa proche descendance et des générations qui la suivront.

Encore faut-il qu’il soit objectivement éclairé sur la réalité des enjeux médico-scientifiques pour que sa participation effective puisse trouver auprès du législateur un écho parlementaire, avant le réexamen de législations nationales ou la mise en place dîme législation dans les puys qui en sont dépourvus, à la hauteur des enjeux de société que sous-tendent les vrais mais aussi les faux progrès des sciences de la vie.

La question du clonage illustre celle de la recherche sur les embryons et plus avant celle de la nature même de l’embryon.

Chaînon indispensable de la vie, personne humaine potentielle, il pourrait être dans certaines circonstances qui restent à déterminer un potentiel de survie de personnes humaines.

Des embryons humains peuvent-ils sauver des vies humaines comme le don d’organes en sauvé aujourd’hui ?

Mais de quels embryons pourrait-il s’agir

Des embryons surnuméraires donnés à la science par un couple au terme de son projet parental ? Des embryons conçus à cet effet: pur procréation ou par clonage ?

Mais aussi comment éviter de réifier l’embryon humain ?

Questions de conscience, questions de choix de société, questions de confiance ait chercheur et au législateur pour trouver les solutions certes imparfaites mais les plus humaines qui soient pour que ces nouveaux enjeux des sciences de la vie répondent au mieux-être de la personne dans le respect de sa dignité…

références

(I)J.A, Thonisonj Itskovitz-Eldor, S.S. Shapiro,M.A. Waknitz et ai. Embryon ic stem cell lines derived from hurnan blastocysts, 1998, Science, 282, 1145-1147

(2) voir site interne “vigilclonage.com”, appel de Jacques Montagut et Ana Veiga pour la constitution d’un comité européen de vigilance sur le clonage hurnain et forum (1999)

(3) Avis n~54 du CCNE, Réponse au Président de la République au sujet du clonage reproductif (1997), voir site internet “ccne-ethique.org“

Du bon usage du guide des bonnes pratiques

Bernard NICOLLET

L’arrêté ministériel du 12 janvier (paru le 28 Février 1999 au J.0.) précise les conditions d’exercice concernant l’assistance médicale à la procréation. Une explication de texte partielle a été délivrée à l’occasion d’une session du salon de Gynécologie Pratique. La présence dans le public de nombreux biologistes et cliniciens confirmait, s’il en était besoin, le caractère pluridisciplinaire de cette activité.

Les questions émanaient essentiellement des biologistes, concernant la nature obligatoire ou non des recommandations prodiguées. “OPPOSABLE” fut le seul vocable utilisé par notre interlocuteur habilité.

Il ne saurait être question de résumer en quelques lignes un document riche de neuf pages au journal Officiel. Chaque équipe d’AMP devra adapter sa pratique pour la rendre conforme au guide. Certains points devront néanmoins faire l’objet de discussions communes car leur application soulève déjà, soit des problèmes pratiques, soit des interprétations divergentes. A titre d’exemple le problème du sas : la manipulation des gamètes du bon côté du sas nécessiterait la présence d’appareils indésirables (centrifugeuses – réfrigérateur) à l’intérieur de l’enceinte vouée à la culture embryonnaire.

La forte incitation à l’informatisation de notre pratique médicale n’est-elle pas en contradiction avec la tenue de nombreux registres reliés et numérotés, par essence manuscrits ?

La justification dans le dossier médical de tout transfert comprenant plus de deux embryons est elle compatible avec la restriction à l’insémination de trois ovocytes maximum en cas de refus de congélation formulé par le couple. En effet, outre le risque de perte de chance évident lié à cette restriction, l’obtention éventuelle de trois embryons fera courir un risque inacceptable de grossesse multiple ; alors que l’intention initiale de limiter à deux le nombre d’embryons transférés est parfaitement louable.

Une des innovations principales du guide porte sur la nécessité pour tous les types d’AMP (IAC y compris) d’une concertation entre biologistes et cliniciens, et dans la plupart des cas rend l’entretien avec le biologiste responsable obligatoire.

Ce guide des bonnes pratiques est l’occasion d’instaurer un forum d’échanges entre tous les cliniciens de l’AMP sur la liste de diffusion du site web de la SMR : http://www.s-m-r.org

Il est enfin un hymne à la pluridisciplinarité enjoignant de ce fait tous les biologistes à participer à ce dialogue indispensable.

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