SMR

1998: quoi de neuf en médecine de la reproduction, à propos de bioéthique et de réglementation ?

Jacques Montagut

20, rue de revel, 31400 Toulouse

Voilà ce qui m’est demandé aujourd’hui dans cette première lettre de la Société de Médecine de la Reproduction. Il m’appartient donc en quelques lignes de faire des choix sur les événements qui ont marqué l’année 1998.

Le premier point concerne indiscutablement les conditions sécuritaires de bonnes pratiques d’assistance médicale à la procréation (AMP). L’élément déclenchant fut non seulement la demande croissante d’accès à FAMP de couples sérodifférents au VIH dont l’homme est séropositif, les différentes réponses proposées mais aussi en même temps les interrogations des équipes d’AMP sur les risques de transmission d’autres virus et notamment le VHC.

Pour ce qui est du VIH, l’avis n° 56 du comité consultatif national d’éthique élaboré conjointement avec le conseil supérieur du sida fait l’objet de recommandations de référence, retenues notamment dans le guide des bonnes pratiques de l’AMP (GBPAMP), élaboré par la Commission nationale de médecine et de biologie de la reproduction (CNMBR) et dont la parution au JO est annoncée comme imminente au moment de la rédaction de cet éditorial.

Sous la réserve d’une évaluation clinique et virologique approfondie ne contre-indiquant pas l’AMP homologue et d’une information préalable, complète et actualisée sur le risque de transmission du VIH au cours de l’AMP des protocoles thérapeutiques de recherche pourraient être proposés aux couples concernés, après leur validation ministérielle via un CCPPRB et peut-être la CNMBR. Il s’agit d’un double consentement : aux soins et à une recherche évaluant le risque réel de transmission qui sera présenté aux couples sérodifférents, non sans les avoir encouragés à maintenir les dispositions préventives en vigueur.

Pour ce qui du VHC, même si le risque de transmission semble très faible et ses conséquences rarement sévères pour l’enfant, la virémie en dehors de son association au VIH pourrait ne plus contre-indiquer l’AMP notamment pour les femmes porteuses chroniques du VHC, dans la mesure où elles consentiraient à participer à un protocole de soins et d’évaluation du risque de transmission (à ce jour inconnu). Un tel protocole est en cours d’étude au ministère de la Santé.

Ainsi tout laboratoire autorisé aux activités biologiques d’AMP et répondant aux normes universelles de sécurité microbiologique peut avoir accès à ces pratiques en participant à ces études, contribuant à une meilleure connaissance des risques de transmission horizontale et verticale afin d’éclairer au plus tôt les couples susceptibles d’en relever. Traités dans les mêmes lieux et conditions que les autres couples infertiles, ces derniers seront ainsi protégés de tout sentiment d’inquiétude et de singularité.

L’année 1998 fût aussi marquée par la parution longtemps attendue de certains décrets d’application de la loi du 29 juillet 1994, à quelques mois de sa propre révision. Il s’agit notamment du décret concernant les études sur l’embryon et celui sur le diagnostic préimplantatoire. Ces pratiques relèvent d’autorisations ministérielles devenues aujourd’hui possibles.

La préparation de la révision de la loi sur la bioéthique est en marche.

Un certain nombre d’instances ont déjà été consultées dans cette perspective, notamment le Comité consultatif national d’éthique, l’Académie de médecine et le Conseil de l’Ordre des médecins. L’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques achève l’évaluation de la situation des pratiques au regard de la loi.

Rappelons que le code de la santé publique, modifié en 94 délimite un cadre médical mais aussi social de l’AMP : pour les couples, pour les embryons et pour les praticiens. Il appartiendra au législateur d’apprécier l’adaptation nécessaire du texte à l’évolution éventuelle de la connaissance et des mœurs.

Alors que la loi institue une véritable assistance juridique et judiciaire à l’AMP, particulièrement pour les bénéficiaires d’un don de gamètes ou d’un accueil d’embryon, les praticiens sont paradoxalement sollicités à la mise en œuvre de procédures sortant du champ de leurs compétences (rappel aux couples de la loi sur l’adoption, s’assurer d’une preuve de deux ans de vie commune pour les couples non mariés, diligenter une enquête sociale en cas de besoin).

La nécessité pour les praticiens de travailler au sein d’équipes pluridisciplinaires est plus que jamais dans le vent de l’histoire de l’AMP comme celle du DPN (diagnostic prénatal).

S’il fût utile dans les années 80 d’établir une répartition des rôles entre cliniciens et biologistes, ce clivage a moins sa raison d’être aujourd’hui du fait de la contribution effective, en secteur privé comme en secteur public, d’autres compétences participant à une optimisation des bonnes pratiques de l’AMP. Aucune ambition ou querelle de personnes, aucun prétexte de concurrence professionnelle ou sectorielle, aucun corporatisme ne saurait s’opposer à la garantie éthique et médicoscientifique qu’offre aux couples relevant d’une AMP, la mise en commun de compétences pluridisciplinaires.

Si chacun est responsable de ses actes, chaque équipe est collectivement responsable de la conformité de son fonctionnement au regard de la législation et de la réglementation en vigueur et devrait pouvoir à ce titre confier à un ou deux de ses membres la responsabilité de coordonner ses activités.

il est aussi dans le sens de l’histoire que la médecine de la reproduction a de plus en plus besoin de communication entre les différentes disciplines qui la composent.

J ‘adresse en cette fin d’année des vœux de grande réussite à la SMR pour 1999, afin que, sans retard, échangent fructueusement dans la tolérance tous ceux qui souhaitent faire avancer la connaissance médicoscientifique, les bonnes pratiques et la réflexion éthique de cette jeune discipline dont l’essor marquera sans aucun doute le changement de millénaire.

Où en est la chirurgie de la reproduction fin 1998

Patrick Madelénat,

Maternité Hôpital Bichat, 170 Bd Ney, 75018 Paris

Dans un passé récent, les coeliochirurgiens, et plus encore les fidèles de la laparotomie, pouvaient penser venu le moment du renoncement. La place prise par l’AMP dans ses modalités multiples et par son efficacité croissante, semblait en effet conduire à l’obsolescence quasi complète de toute idée de chirurgie de la reproduction.

Les dernières années ont heureusement conduit à un rééquilibrage des forces plus raisonnable dont conviennent aujourd’hui tous ceux qui s’intéressent aux infertilités utéroannexielles. Toutefois les vraies nouveautés en matière de chirurgie de la reproduction ne sont pas si nombreuses.

Au niveau utérin,

on ne saurait considérer comme telles les hystéroplasties endoscopiques pour synéchie ou malformation à type de cloison. Leur efficacité égale, à contrainte plus minime, les a fait supplanter définitivement les gestes identiques recourant à l’alternative laparotomique.

L’hystéroplastie endoscopique d’agrandissement pratiquée devant les hypoplasies, et notamment celles consécutives à l’imprégnation in utéro au DES est par contre une réelle nouveauté (1). Sa pratique récente a pour corollaire le caractère limité des séries que nous propose la littérature et l’absence de recul obstétrical significatif. Ces réserves prises en considération, il reste que cette technique a fait la preuve de sa faisabilité, de sa reproductibilité, et de sa qualité en terme d’évaluation morphologique post-chirurgicale. Il n’est pas clairement établi à ce jour, qu’elle améliore franchement le pronostic obstétrical, mais on est en droit de l’imaginer. Il reste que son intérêt, quel qu’il soit, risque de s’éteindre avec la raréfaction inévitable du facteur causal….

Le rôle nocif des myomes utérins sur la fertilité est toujours aussi ambigu en dehors des circonstances ou l’importance et la diffusion du processus ne laissent aucun doute à ce propos. Plusieurs travaux récents vont toutefois dans le sens de l’interventionnisme lorsqu’une infertilité ne saurait être expliquée par d’autres processus (2). Toutefois, il importe de souligner que le consensus n’est pas établi pour les myomes interstitiels ou sous-séreux ; la justification de leur exérèse n’apparaît pas évidente à tous mais certains résultats tendent à démontrer le bien fondé de cette entreprise. Par contre, la normalisation d’une cavité utérine altérée par un processus myomateux à participation sous-muqueuse est une nécessité que plus personne ne conteste avant mise en œuvre d’une procédure d’AMP notamment (3). Les chiffres comparatifs, en terme d’implantation et de gestation évolutive, ne laissent aucun doute à ce propos. Il reste toutefois à cerner les effets négatifs de ces gestes en terme d’adhérences intra ou périutérines que la pratique endoscopique est loin d’avoir fait totalement disparaître.

Au niveau tubaire,

la coelio-chirurgie, dont on connaît l’efficacité certaine sur la trompe distale, s’intéresse aujourd’hui à la trompe isthmique. Les déligatures endoscopiques microchirugicales sont maintenant une réalité même si leur diffusion reste encore limitée à de rares équipes rompues à ces gestes (4). L’apparition d’une appareillage micro-endoscopique spécifique a simplifié des procédures dont la limite était jusqu’à présent essentiellement technologique. Faut-il toutefois rappeler aux prosélytes éventuels qu’il s’agit bien ici de concurrencer un geste dont le taux de succès avoisine 70 à 80 %. Obtenir l’équivalence est donc un projet assez ambitieux.

A l’opposé, la salpingectomie coelioscopique, geste simple et rapide, s’impose pour les hydrosalpinx lorsque la désobstruction est illusoire du fait de la sévérité des lésions (5). Leur effet délétère sur l’implantation en FIV est maintenant reconnu assez unanimement et l’on peut même considérer comme une perte de chance le fait de laisser en place de telles trompes chez des femmes immanquablement promises à la FIV dans l’avenir. Bien évidemment, le principe de la salpingectomie totale chez une patiente infertile demande à être envisagé, de principe, avant la mise en œuvre de toute procédure coelioscopique. On sait les problèmes que posent aujourd’hui, avec une récente et particulière acuité pour les coelioscopistes, le devoir d’information des patientes, et le recueil de leur consentement aux procédures qu’on leur propose.

Le syndrome adhérentiel pelvien

demeure le problème majeur de la chirurgie de la reproduction, quelle que soit son origine, post-infectieuse, endométriosique, post-chirurgicale… Les barrages anti-adhérentiels mécaniques proposés dès la fin des années 80 et au début des années 90 n’ont pas convaincu, et malgré quelques articles élogieux, dont l’impartialité scientifique était d’ailleurs sujette à caution, le projet a fait long feu. Faut-il accorder aujourd’hui plus de crédit à de nouveaux concepts qui, sous forme de films semi-rigide, ou de phases liquides s’attaquent au même problème. Leur arrivée en France est très récente et leur évaluation réduite à quelques centres privilégiés vient de débuter (6). Les résultats des expérimentations animales sont prometteuses. Peut-être la déception ne sera-t-elle pas une nouvelle fois au rendez-vous d’un problème qui embarrasse de longue date tous les spécialistes de la reproduction ?

Enfin, au chapitre des procédures,

malgré une évolution certaine et innovante de la technologie, la falloposcopie marque le pas (7). La complexité du geste et le coût de revient du matériel allié à sa fragilité limitent la diffusion d’une technique dont les images restent dans l’absolu encore décevantes. Par contre, les techniques d’exploration du pelvis par le biais de micro-endoscopes évoluent de manière intéressante. L’avantage de ces abords tient à leur réalisation sous anesthésie locale et simple prémédication. De nature ambulatoire, ces procédures se limitent bien évidemment au versant purement diagnostique de l’endoscopie pelvienne.

Mais ce biais pourrait réduire le nombre des circonstances où la contrainte de la cœlioscopie semble sans mesure avec les objectifs poursuivis par celle-ci. La fertiloscopie transvaginale semble mieux adaptée au cas particulier de la fertilité que la micro-coelioscopie trans-ombilicale.

Il faut souhaiter toutefois que ces procédures, si elles font la preuve de leur efficacité, et si elles doivent se pérenniser, ne conduisent pas à un nouvel excès dans les indications du contrôle pelvien des femmes infertiles.

1. EX. Aubriot, C. Chapron,J.B. Dubuisson, E. Hamou. Utérus et diethylstilbestrol: quelles explorations, quels antécédents pour une prise en charge active ? Quels traitements ? Contracept. Fertil. Sex. 1998, 26 : 598-604

2. E Vercellini, S. Magdalena, 0. Giogi et al. Abdominal myomectomy for infertility: a compréhensive review. Hum. Reprod. 1998, 13 : 873-879

3. D.W Stovall, S.B. Parrish, B.J. Van Voorhis et al. Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduction cycles: results of a matched follow-up study. Hum. Reprod. 1998, 13 : 192-197

4. J.B. Dubuisson, C. Chapron. Single suture laparoscopic tubal re-anastomosis. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1998, 10: 307-313

5. H. Déchaud, J.R Daurès, E Arnal et al. Does previous salpingectomy improve implantation and pregnancy rates in patients with severe tubal factor infertility who are undergoing in vitro fertilization ? A pilot prospective randomized study. Fert. and Steril. June 1998, 69 : 1020-1025

6. M.H. Thornton, D.B. Johns, J.D. Campeau et al. Clinical evolution of 0.5 % ferric hyaluronate adhésion prévention gel for the réduction of adhésions following peritoneal cavity surgery : open-label pilot study Hum. Reprod. 1998, 13: 1480-1485

7. H. Déchaud, J.P. Daurès, B. Hedon. Prospective evaluation of falloposcopy Hum. Reprod. 1998,13: 1815-1818

Le diagnostic génétique pre-implantatoire (dpo)

Pr René Frydman

Service de Gynécologie- Obstétrique
Hôpital Antoine Béclère
92140 Clamart

Le Diagnostic Génétique PréImplantatoire (DPI) s’adresse aux couples dont la descendance a un risque important de maladie génétique grave. Il a pour but de différencier les embryons atteints d’une maladie génétique de ceux porteurs sains ou indemnes avant même qu’ils ne soient transférés dans l’utérus. Le DPI est réalisé sur les embryons obtenus par fécondation in vitro après 3 ou à 6 jours de culture. Sur chaque embryon, au moins une cellule est prélevée, et son matériel génétique étudié.

Jusqu’à présent pour ces couples ‘ le diagnostic était affirmé ou infirmé au cours de l’évolution de la grossesse par une ponction de trophoblaste ou par une amniocentèse dans le cadre du diagnostic anténatal (DAN). Le couple avait alors éventuellement la possibilité de demander une interruption médicale de grossesse (IMG) en cas d’atteinte du foetus. Lors d’une nouvelle grossesse, à nouveau leur était proposé un diagnostic anténatal etc…

Le DPI devrait permettre pour ces couples déchirés et meurtris par ces interruptions de grossesse d’envisager une grossesse sereine en sachant que l’enfant qu’ils attendent est indemne de l’affection.

QUELLES SONT LES INDICATIONS DU DPI ?

Les couples à risques génétiques :

il s’agit parfois de couples dont les anomalies génétiques sont connues dans la famille ou plus fréquemment parce qu’un premier voire un deuxième enfant a révélé l’existence d’une transmission génétique d’une maladie.

Les affections liées au chromosome X

Les femmes sont porteuses de la maladie et la transmettent à la moitié de la descendance masculine.

Les plus fréquentes de ces maladies sont: la dystrophie musculaire (myopathie de Duchêne) et l’hémophilie. Lorsque l’on ne connaît pas le gène responsable ou que techniquement le diagnostic est impossible à faire, on peut proposer le sexage des embryons qui permet de ne transférer que des embryons de sexe féminin sains ou porteurs hétérozygotes et de ne pas transférer les embryons masculins qui risquent d’être atteints. La connaissance du gène permet une analyse plus fine et évite de ne pas réimplanter des embryons de sexe masculin qui seraient indemnes de l’affection.

Les couples affectés de maladie autosomique monogénique dominante telle la polypose familiale, l’achondroplasie, la maladie de Recklinghausen

Les couples affectés de maladie monogénique récessive pour laquelle les deux membres sont porteurs de la maladie, c’est le cas de la mucoviscidose, la maladie de Tay-Sachs, de l’Hémophilie A, du syndrome de Marfan, de l’ostéogénésis imperfecta etc….

Les couples affectés d’anomalies chromosomiques de structure telles que des translocations (réciproque ou Robertsonienne) ou des inversions ; anomalies de nombre, homogène ou en mosaïque (Syndrome de Klinefelter, trisomie X, double Y).

Les couples inscrits en FIV dont la femme est âgée de plus de 38 ans comportant un risque élevé d’anomalies chromosomiques embryonnaires en relation avec son âge.

Cependant, cette indication, si elle proposée par certaines équipes internationales, n’est pas autorisée en France par la loi de Bioéthique de 1994.

La Loi de juillet 1994, définit le caractère grave et incurable des affections recherchées qui, de plus, doivent être identifiées chez le couple. Ainsi est exclue toute forme de diagnostic de convenance.

Les questions Posées par le DPI sont elles différentes de celles générées par le DAN ?

L’âge auquel on étudie l’embryon modifie-t-il notre réflexion éthique ? je ne le crois pas.

L’objectif des médecins confrontés aux demandes de diagnostic anténatal est d’éviter la naissance d’un enfant gravement malade. Pour le couple, pour la femme, il est moins douloureux de demander un transfert sélectif de certains embryons que de demander une interruption médicale d’une grossesse en cours. je ne crois pas à la vertu rédemptrice de la douleur.

Mais nombreux sont ceux qui ne l’entendaient pas ainsi : en 1986, le Comité Consultatif National d’Ethique (CCNE) demandait un moratoire de trois ans sur toutes expérimentations visant à permettre la réalisation du diagnostic génétique sur l’embryon avant sa réimplantation.

A la fin du moratoire, aucun enseignement n’est tiré de cette pause réflexive. Au contraire, il est prolongé par l’avis numéro 19 du 18 juillet 1990 qui rejette la pratique du DPI sur trois arguments : la rareté des indications, l’existence d’un diagnostic anténatal relativement fiable, les risques de dérives des indications de la fécondation in vitro (FIV). Nos sages ont été particulièrement conservateurs. En effet, ces arguments sont discutables. Cinq cents deux diagnostics prénatals utilisant les procédés de biologie moléculaire ont été réalisés en France en 1994. La rareté permet de mieux maîtriser une situation. Seuls quelques centres seront autorisés en France ce qui rendra la transparence plus facile.

La crainte de la dérive des indications spécifiques au DPI n’est pas un argument bien solide. La véritable dérive résiderait dans un recours au DAN pour des raisons de convenance : demande d’un enfant sur mesure, quête de l’enfant parfait. Cette dérive hypothétique reste plus valable pour le DAN que pour le DPI car la loi limite les indications de ce dernier. Aujourd’hui, seule la recherche d’une maladie grave et incurable est autorisée, préalablement identifiée chez l’un des parents.

L’article 162-17 de la loi de juillet 1994, reconnaît le DPI mais sa réalisation dépend de la promulgation de décrets. Or, ces décrets se font toujours attendre. L’embryon humain, personne possible, virtuelle, n’est-il pas survalorisé, telle une valeur éthique refuge ?

Pendant ce temps, chez nos voisins Européens les choses avancent. LAngleterre salue en mars 1992 la première naissance après DPI d’une fillette indemne de mucoviscidose.

Le Professeur Alan Handyside, initiateur de la technique, fait des émules en Belgique, en Espagne et en Italie, sans oublier aux U.S.A.. La France reste dans le ” ni, ni ” : ni interdiction ni autorisation. Si bien que nous sommes réduits à adresser des couples financièrement aisés à nos confrères Européens et à demander aux autres d’attendre que le DPI soit réalisé en France. Plusieurs laboratoires fonctionnent aujourd’hui au Moyen-Orient, en Asie du sud-est et au Brésil.

De plus en plus de maladies gravissimes peuvent être diagnostiquées par la biologie moléculaire sur une cellule. Des publications paraissent concernant le DPI pour la myopathie de Duchesne, la Drépanocytose, l’hémophilie, la maladie de Tay Sachs, le syndrome de Lesh Nyhan etc…. Le DPI n’a plus comme seule indication la mucoviscidose. Près de 200 enfants sont nés de par le monde après DPI (Congrès de Chicago, Septembre 1997), 29 équipes sont alors répertoriées. Aujourd’hui, sûrement plus.

Les activités du Diagnostic PréImplantatoire comportent deux étapes: le prélèvement d’une ou plusieurs cellules embryonnaires et l’analyse génétique de cette ou de ces cellule(s).

Fait important, la cellule, une fois prélevée peut être fixée et être acheminée jusqu’au laboratoire de Biologie Moléculaire et/ou de cytogénétique qui fera le diagnostic. Certaines cellules françaises on fait

ainsi le voyage outre-Manche le matin, pour que le diagnostic parvienne par téléphone le soir même et permette de décider quels embryons allaient être transférés. Selon le type d’affection à diagnostiquer, tel ou tel laboratoire sera sollicité selon sa spécialisation. La distinction entre centres de prélèvements et entre centres de diagnostic devra moduler la volonté -justifiée- de limiter le nombre de centres où le DPI sera pratiqué en France.

Est-ce le tri d’embryons qui fait du DPI l’objet d’une telle crispation des esprits ?

Tri : le mot à des relents eugéniques et rappelle des pratiques de sinistre mémoire. L’embryon est parfois imaginé comme un petit homme, et non comme un grumeau de cellule contenant une potentialité d’homme. Et le profane d’imaginer le médecin traquant les quelques milliers de maladies génétiques, ce qui est techniquement impossible, dont l’embryon peut être porteur. En fait ce ” choix sélectif des embryons pré-implantatoire “, (terme sémantiquement plus correct) s’inscrit dans les limites du diagnostic anténatal. Ce n’est pas le tri qui pourrait être condamnable, c’est éventuellement l’indication à l’origine du tri.

Alors qu’elles sont les raisons de ces réticences ? Un retard technique, disent certains, un manque de moyens de la Commission Nationale de Biologie de la Reproduction. N’y a-t-il pas un lobby anti DPI qui rejoint le lobby anti IVG pour tenter de freiner consciencieusement son application ?

Car dès que l’on parle embryon se pose inévitablement la nécessaire clarification quant à la recherche sur l’embryon. Or, dans ce domaine, la situation législative est particulièrement clair-obscur : l’article 152-8 emploie tour à tour, sans les définir, les substantifs expérimentations, recherches, études. Les études sont permises à titre exceptionnel : les expérimentations qui impliquent la destruction des embryons ne le sont pas, la recherche non plus. La finalité de ces études doit être médicale précise le texte de loi. Finalité médicale ou thérapeutique ? Ce n’est pas la même chose. Cependant, un peu plus loin, la même loi autorise la destruction des embryons congelés depuis plus de cinq ans : les embryons peuvent donc légalement être détruits mais non faire l’objet de recherche au cours de cette même destruction.

Toutes les recherches sur l’embryon ne sont pas bonnes à faire mais certaines restent un passage obligé même après le pré-requis animal, il n’y aurait pas eu de fécondation in vitro, de congélation embryonnaire, sans une certaine recherche préalable sur l’embryon humain. Certes, il faut définir le pourquoi, le comment de chaque recherche et être parfaitement transparent quant aux modalités éthiques de celle-ci.

Si demain toute possibilité de recherche sur l’embryon est interdite, les éventuels effets délétères de nos pratiques nouvelles seront non pas observées sur des embryons-préimplantatoires mais constatées sur des fœtus, voire plus tard sur des enfants.

Décidément ceux qui pensaient faire l’économie d’une poursuite du débat éthique se sont lourdement trompés.

Demain, il faudra se préparer à modifier certains termes de la Loi de Bioéthique dont la révision est prévue au plus tard en juillet 1999. Aujourd’hui la parution des décrets permettrait de répondre à la demande des couples qui souhaitent recourir à un DPL En France, il existe une médecine et une recherche de qualité, on finirait par l’oublier.

Ainsi, quatre ans après la loi de Bioéthique, il aurait fallu vaincre beaucoup d’oppositions, affronter beaucoup de lenteurs administratives mais surtout une certaine paralysie de la pensée qui bute essentiellement sur la définition de l’embryon humain. Celui-ci entre ” chose ” et ” personne ” déchaîne les passions idéologiques qui montrent bien que la séparation de l’église et de l’Etat ou plutôt du religieux et de l’Etat n’est pas tout à fait achevée dans notre pays.

Cette année, nous avons déjà plus d’une cinquantaine de couples qui ont demandé de venir en consultation pour un éventuel DPL D’autres équipes médicales sont confrontées à ces couples en souffrance et nous sommes toujours dans l’incapacité de les aider.

Seuls, les plus fortunés font du tourisme médical. La situation reste donc très insatisfaisante et ce, d’autant que l’autorisation accordée, il faudrait encore s’assurer de la fiabilité et de la reproductibilité des techniques.

références

BENKHALIFA M, VEIGA A, SANDALINAS M, QUMSIYEH M, MENEZO Y: Co-culture, blastocyst biopsy and molecular techniques applications in preimplantation diagnosis. Second international symposium on preimplantation genetics, Chicago, September 1997.

GINSBERG N: Personal communication at the second International Symposium on Preimplantation Genetics, Chicago, Septembre 18-21, 1997.

MUNNE S, DAILEY T, SULTAN KM, GRIFO J and COHEN J: The use of the first polar bodies for pre-implantation diagnosis of aneuploidy Mol. Reprod., 1995, 10, 10141020.

VEIGA A, SANDALINAS M, BENKHALIFA M, BOADA M, SANTALO J, BARRI PN, MENEZO Y: Laser blastocyst for preimplantation genetic diagnosis in the human. Zygote, 1997.

VERLINSKY Y, GINSBERG N, LIFCHEZ et al. : Analysis of the first polar body, preconception genetic diagnosis. Hum. Reprod., 1990, 5, 826-829.

Evolutions récentes en endocrinologie de la reproduction de l’enfance et de l’adolescence

Charles SULTAN

Unité d’Endocrinologie et Gynécologie Pédiatriques, Service de Pédiatrie I,
Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier

Unité de BEDR, Inserm U. 439, Pathologie moléculaire des Récepteurs Nucléaires,
Hôpital La Peyronie, Montpellier, France

Les progrès considérables réalisés récemment dans le domaine de la génétique moléculaire ont ouvert de nouvelles perspectives dans la prise en charge des affections gynéco-endocriniennes de l’enfance et de l’adolescence. Le clonage, le séquençage de nombreux gènes codant pour des enzymes, des hormones ou des récepteurs impliqués dans la fonction gonadotrope principalement, mais aussi dans des fonctions métaboliques interférant avec la fonction de reproduction, ont singulièrement modifié notre démarche clinique.

En effet, l’apport de la biologie moléculaire à l’endocrinologie de la Reproduction se situe à plusieurs niveaux:

• diagnostique : la mise en évidence d’une mutation d’un gène permet d’affirmer le diagnostic étiologique d’une affection donnée ;
• physiopathologique: dans de nombreuses situations cliniques, la relation génotype/phénotype est bien établie et la découverte d’une mutation peut alors prédire le phénotype ;
• conseil génétique : pour les affections autosomiques récessives, la génétique va définir les membres hétérozygotes, et contribue au diagnostic prénatal de l’affection considérée ;
• intérêt fondamental : soit par la recherche de gènes associés à une affection gynéco-endocrinienne donnée, soit par extrapolation à l’homme des résultats obtenus par l’invalidation génique chez l’animal.

Ces nouvelles approches qui bouleversent parfois certains dogmes garantissent une meilleure connaissance de l’endocrinologie de la reproduction et fournissent une base cohérente à la prise en charge de ses expressions cliniques variées, chez l’enfant et l’adolescent.

Plutôt que de rapporter les différentes anomalies géniques associées/responsables des syndromes gynécologiques endocriniens, nous nous situerons dans une démarche clinique, en abordant les investigations génétiques à entreprendre devant

- une aménorrhée ;

- un retard/absence de puberté

- une précocité sexuelle

- une hyperandrogénie

- une obésité.

1 Anomalies géniques et aménorrhée

1 – Dysgénésies gonadiques XX isolées/ familiales

- la mutation du gène de la sous-unité 9 de LH peut, théoriquement, être responsable d’une aménorrhée primaire ;

- une délétion homozygote du gène codant pour la sous-unité 9 de FSH a été retrouvée chez une adolescente qui présentait une aménorrhée primaire associée à des taux de FSH.

D’autres anomalies (double mutation du gène codant par la sous-unité 9 de FSH) ont été rapportées.

A l’inverse, les résultats d’une étude du polymorphisme de ce gène se sont avérées peu informatifs.

Une mutation homozygote du gène codant pour le récepteur de FSH a été identifiée chez plusieurs adolescentes de familles finlandaises. Cette aménorrhée primaire se caractérise par des taux d’oestradiol effondrés qui contrastent avec des valeurs de FSH très élevées et par la présence de follicules à l’échographie pelvienne.

La recherche de mutation du gène codant pour le récepteur de FSH dans d’autres populations reste négative à ce jour.

Une mutation homozygote du gène codant pour le récepteur de LH a été identifiée chez une adolescente qui présentait une aménorrhée secondaire avec développement pubertaire.

Des taux de LH très élevés sont évocateurs de cette situation, à fortiori si la sécrétion de progestérone est effondrée, et si l’échographie pelvienne révèle la présence de deux ovaires contenant des follicules primordiaux.

2 – Devant une patiente porteuse d’un syndrome de Turner, la génétique moléculaire va permettre:

- de confirmer la réalité de la forme monosomique 45XO;

- de faciliter le diagnostic des formes mosaïques ;

- de définir l’origine de l’X parental délété ;

- de rechercher la présence de matériel Y non détecté par les méthodes de cytogénétique : l’analyse du gène SRY est indispensable pour éliminer le risque de gonadoblastome chez les turnériennes.

3 – Devant une aménorrhée primaire à FSH élevée,

l’étude du gène SRY doit être réalisée. Ces syndromes de réversion sexuelle sont associées à des anomalies du gène SRY (20-25% des cas) ou d’autres gènes impliqués dans la cascade de la détermination testiculaire (WTI, SOX9, DAX, autosome). Si l’aménorrhée primaire contraste avec un développement mammaire volumineux et une absence de pilosité pubienne, il s’agit vraisemblablement d’une insensibilité complète aux androgènes. La recherche de mutation du gène du récepteur des androgènes confirmera ce diagnostic. Pour les sœurs ou cousines de la patiente, la génétique moléculaire assure le caractère hétérozygote de la mutation.

II Anomalies géniques et impubérisme

Dans sa forme typique, le syndrome de Kallmann-de Morsier s’exprime par un impubérisme complet associé à des taux d’oestradiol circulant effondrés. Des mutations non-sens ou des délétions du gène KAL ont été mises en évidence dans ce syndrome.

Une anomalie du gène de GnRH ou de son récepteur mérite d’être recherchée dans cette situation.

Une anomalie du gène DAXI ou du gène SF1 est également susceptible d’induire un impubérisme.

Enfin, toute mutation de l’un des gènes de la biosynthèse des androgènes (gène STAR, 170H, 3SHSD) devrait également faire l’objet d’une analyse.

C’est bien entendu en fonction de l’orientation clinique, biologique et échographique que l’analyse moléculaire d’un gène sera sélectionnée.

III Anomalies géniques et puberté précoce

Puberté précoce centrale familiale

Dans ce cas, des mutations activatrices du gène du GnRH ou de son récepteur pourraient être impliquées.

Puberté précoce périphérique

Toute puberté très précoce, associant métrorragies, développement mammaire, accélération rapide de la vitesse de croissance et kystes de l’ovaire caractéristiques du syndrome de Mc Cune Albright, justifie d’une analyse moléculaire de la protéine Gsa. Il s’agit habituellement d’une mutation activatrice somatique du gène de la Gsa qui entraîne une hyperproduction d’AMPc basale.

Dans certains cas de kystes récidivants de l’ovaire, la génétique moléculaire seule permet d’affirmer le diagnostic de syndrome de Mc Cune Albright avec certitude.

Dans ces pubertés périphériques de la fille, la recherche de mutation activatrice du Rc de LH (rapportée chez le garçon porteur de testotoxicose) n’est pas utile.

IV Anomalies géniques et hyperandrogénies

L’hyperandrogénie de la période péripubertaire relève soit d’une anomalie de la synthèse de stéroïdes surrénaliens, soit d’un excès de production des androgènes ovariens.

Anomalies de la synthèse des stéroïdes surrénaliens

. les formes non classiques (ou tardives) de déficit en 21 OH hydroxylase

Elles se manifestent à la puberté par un hirsutisme, une acné ou des irrégularités menstruelles. Lélévation de la 170HP sous ACTH au-dessus de 2 000 ng/100 mi impose une analyse moléculaire du gène de la 21-OH (mutation V218L dans 70% des cas).

. les formes non classiques (ou tardives) de déficit en 11 beta hydroxylase

Qu’il s’agisse d’une acné, d’une prémature adrénarche ou d’un hirsutisme pubertaire associé à une TA élevée, la suspicion d’un bloc partiel en 119-OH doit être confirmée par la biologie moléculaire.

. les formes non classiques(ou tardives) de d(fficit en 3_beta-HSD
Révélée par une prémature pubarche (2-15%) ou un hirsutisme péripubertaire (5-60%), le diagnostic en bloc en 39-HSD est suspecté devant une élévation anormale de la DHA sous ACTH. La recherche d’une mutation du gène de la 39-HSD de type 11, bien que discutée, mérite néanmoins d’être réalisée.

Excès de production des androgènes ovariens

L’association d’une pilosité pubienne excessive à une clitoromégalie chez une adolescente impubère doit évoquer un déficit en aromatase. La recherche d’une mutation (double hétérozygotie) du gène de l’aromatase est nécessaire.

Dans certaines formes d’hyperandrogénie ovarienne fonctionnelle de l’adolescente, la recherche d’une hyperactivité du gène du P45Ocl7 reste à démontrer.

L’association d’hyperandrogénie clinique à la puberté, d’une hyperandrogénie biologique à des signes échographiques bien définis caractérise le syndrome des ovaires micropolykystiques. L’insulino-résistance qui lui est habituellement liée peut relever de mutations du récepteur de l’insuline, d’anomalies moléculaires post-récepteur (anomalie de GLUT-4 ou d’activation d’autres récepteurs (IGFI).

V Anomalies géniques et obésité

L’insulino-résistance secondaire à l’obésité pourrait relever d’anomalies du récepteur de l’insuline ou de ses mécanismes de transductions membranaires.

L’obésité de l’adolescente (ou de l’adulte) devrait susciter, dans les jours prochains, une expertise moléculaire active à la recherche de mutation des gènes codant pour la leptine (ou son récepteur), pour la protéine Tub, Agouti, pour la carboxypeptidase E, ou d’autres gènes, à découvrir

Conclusion

Ainsi, cette analyse des investigations moléculaires à envisager chez un enfant ou une adolescente qui présente une aménorrhée, un impubérisme, une hyperandrogénie, une puberté précoce ou une obésité, montre à l’évidence que la pratique quotidienne s’enrichit régulièrement de nouvelles informations susceptibles de permettre une meilleure gestion de ces maladies endocriniennes de la reproduction de l’enfance et de l’adolescence.

Les nouveaux traitements pharmacologiques de l’impuissance

Jacques BUVAT,

Centre ETPARP
3 Rue Carolus
59000 Lille

L’impuissance a longtemps été traitée de façon empirique, faute d’en comprendre la physiopathogénie. En 1982, sa prise en charge était révolutionnée par la découverte de Virag : on pouvait induire l’érection en injectant une substance vasoactive dans les corps caverneux. Ceci engendrait une avancée considérable dans la compréhension du mécanisme de l’érection normale, en révélant le rôle fondamental de la relaxation des fibres musculaires lisses des corps caverneux, ainsi que dans celle de la physiopathogénie de ses troubles. Cette découverte aboutissait aussi à la mise au point du premier traitement pharmacologique efficace de l’impuissance, sous la forme des auto-injections intracaverneuses de papavérine, seule ou associée à un alpha-bloqueur, la phentolamine. La phentolamine potentialise les effets de la papavérine en s’opposant aux effets anti-érectiles du système alphaadrénergique, effets probablement renforcés par le stress et l’anxiété. En 1985 étaient rapportés les premiers résultats de la prostaglandine El (PGE 1), qui devait progressivement supplanter la papavérine du fait d’une efficacité un peu supérieure (érection compatible avec la pénétration chez environ 75 % des impuissants non sélectionnés), et surtout d’une diminution des complications locales, particulièrement des priapismes. Ces derniers constituent le principal écueil des auto-injections puisqu’ils exposent, s’ils sont traités trop tard, à la perte définitive de la fonction érectile du fait d’une fibrose diffuse des corps caverneux. Dans les cas résistants à la seule PGE 1, l’association PGE 1 – papavérine – phentolamine permettait de repousser les limites des auto-injections en récupérant près de la moitié des échecs. Peu de progrès ont été faits depuis dans ce domaine, exception faite de la disponibilité prochaine d’une association de Vasoactive-IntestinalPolypeptide et de phentolamine, qui pallie au problème des érections douloureuses, assez souvent rencontrées avec la PGE 1 (20 % des sujets) (1). L’utilisation de stylos et d’auto-injecteurs a également simplifié la manipulation des injections. Mais bien qu’elle augmente régulièrement, l’acceptation des auto-injections reste limitée par leur caractère peu convivial: nécessité de pratiquer au moment même du rapport une injection plus ou moins coinplexe et anxiogène, qui interfère avec la spontanéité.

Une autre présentation de la PGE 1 est apparue récemment, dont le caractère moins invasif a suscité beaucoup d’intérêt. Il s’agit du système MUSE (Medicated Urethral System for Erection) cette fois administrable par voie uréthrale (figure 1). Cette voie s’avère toutefois nettement moins efficace que la voie intracaverrieuse. Dans une étude comparative intra-individuelle récente, le MUSE n’a induit d’érections rigides que chez 48 % des sujets impuissants (le plus souvent partielles) , contre 71 % pour l’injection intracaverneuse (2, figure 2). Pourtant sa manipulation est à peine moins complexe, et l’incidence des phénomènes douloureux (cette fois uréthraux) est comparable. D’autres rapports récents témoignent d’une déception vis à vis de ce procédé, La pose d’une constriction élastique à la racine du pénis améliorerait un peu son efficacité, Le MUSE n’est cependant certainement pas la nouvelle révolution qu’on espérait.

C’est le Sildenafil qui a créé cette révolution en devenant la première substance dont la capacité à améliorer l’érection après prise orale ait été confirmée scientifiquement (3). Un bref rappel physiologique est nécessaire pour comprendre son mode d’action. On considère aujourd’hui le monoxyde d’azote, ou NO, comme le principal neurotransmetteur impliqué dans le déterminisme de l’érection. La stimulation sexuelle induit sa libération par les terminaisons nerveuses et l’endothélium vasculaire. Il active alors une guanyl-cyclase responsable de la production de GMP cyclique, son second messager intracellulaire. C’est le GMP cyclique qui induit la relaxation du muscle lisse caverneux responsable de l’érection, avant d’être détruit par une phosphodiestérase de type V, qui limite donc l’effet du NO sur l’érection. Le Sildenafil inhibe spécifiquement cette phosphodiestérase, et amplifie donc les effets de la stimulation sexuelle. Il ne peut donc pas induire l’érection par lui-même, et n’agit qu’à condition d’une stimulation psychique ou sensorielle. Par ailleurs sa demi-vie courte, 4 h, explique sa durée d’action limitée, et l’absence de tout priapisme après son utilisation.

De nombreux essais en double insu ont établi son efficacité, très supérieure au placebo, à partir de critères objectifs (réponse érectile à la stimulation sexuelle audio-visuelle) ou plus subjectifs (réponses de l’homme et de sa partenaire à des autoquestionnaires) (3). Le Sildenafil améliore la capacité à obtenir et maintenir l’érection, le degré de sa rigidité (figure 3), et la satisfaction sexuelle, tous éléments confirmés par la partenaire. Par contre il n’augmente pas le désir de façon significative. L’effet est corrélé à la dose jusque 100 mg. La prise

à la demande (l h avant le rapport) est efficace, et l’efficacité se maintient plus de 3 ans, les problèmes récidivant cependant à l’arrêt dans la plupart des cas. Les proportions des sujets jugeant leurs érections améliorées sont: 85 à 90 % chez ceux principalement psychogènes ou mixtes, y compris 76 % des sujets déprimés, sans différence qu’ils soient ou non sous antidépresseurs ; 79 % dans différentes populations non sélectionnées contenant une proportion importante de cas organiques (figure 4) ; 70 % chez les impuissants hypertendus sous traitement hypotenseur; 59 % chez les impuissants diabétiques ; 86 % chez les impuissants paraplégiques ayant gardé un minimum d’érections réflexes ; et même 43 % chez les impuissants après prostatectomie radicale pour cancer, un prototype de l’impuissance organique. L’efficacité diminue peu avec l’âge (67 % après 65 ans contre 75 avant) .

Les effets indésirables du Sildenafil sont les céphalées (16 % des sujets), la vasodilatation cutanée (10 %), la dyspepsie (7 Dio), la congestion nasale (4 ‘Io) et des troubles visuels transitoires (3 1/o : halo bleuâtre ou augmentation de la brillance), ne laissant pas de séquelle oculaire selon des études ophtalmologiques extensives (4). Ces effets sont généralement minimes ou modérés, et transitoires, avec un taux d’arrêt pour effet indésirable lié au traitement de seulement 1.3 ‘/o à un an. La tolérance ne se détériore pas avec le temps. Aucun effet indésirable grave n’a été imputé au Sildenafil. La comparaison des morbidités cardio-vasculaires observées sous Sildenafil et sous placebo au cours des études en double insu n’a montré aucun accroissement sous Sildenafil (4), en dépit du tapage médiatique fait autour du décès d’hommes ayant pris ce médicament. Lassociation au Sildenafil de dérivés nitrés (incluant les poppers) ou de donneurs de NO est cependant formellement contre-indiquée, car susceptible d’induire une chute tensionnelle brutale et sévère. Le Sildenafil est donc à la fois efficace et bien toléré. Il répond à l’attente d’une “pilule”, exprimée par la majorité des hommes consultant pour impuissance. Aucun doute qu’il doive radicalement transformer la prise en charge en ce domaine.

Le Sildenafil n’est toutefois que le premier des nombreux médicaments oraux efficaces qui seront mis à notre disposition au cours des prochaines années. Outre plusieurs autres inhibiteurs de la phosphodiesterase de type V en cours de développement, comme la molécule développée par ICOS et Lilly, caractérisée par une demi-vie et donc une durée d’action beaucoup plus longues, des médicaments faisant partie d’autres classes pharmacologiques devraient être disponibles avant 2 ans. C’est particulièrement le cas de l’apomorphine, un agoniste de la dopamine, neurotransmetteur qui, chez l’animal, stimule tous les aspects du comportement sexuel. Contrairement au Sildenafil, l’apomorphine n’a pas d’effet direct sur les mécanismes intrapéniens. Elle agit par impact central, ce qui devrait lui valoir des indications spécifiques. Une formulation orale, absorbable par voie sublinguale, a permis de réduire l’incidence de ses effets indésirables digestifs, majeure après injection sous-cutanée. Administrée à la demande, l’apomorphine s’est montrée supérieure au placebo dans plusieurs études en double insu consacrées à des cas avec prépondérance psychogène (5). La tolérance est acceptable, avec toutefois des nausées chez plus de 20 % des hommes traités. Mais son efficacité semble modeste, guère plus de 50 % des patients.

L’autre agent oral promis à coup sûr à une commercialisation prochaine est la phentolamine, alpha-bloqueur dont nous avons déjà décrit l’utilisation intracaverneuse. Plusieurs études en double insu ont également établi sa supériorité sur le placebo, avec cette fois très peu d’effets indésirables (céphalées, flush, ou congestion nasale dans moins de 10 % des cas) (6). Mais de nouveau l’efficacité parait franchement modeste.

L’apparition d’une pharmacothérapie orale efficace va certainement bouleverser la prise en charge des problèmes d’érection. Les explorations vont être limitées, au moins initialement, à une évaluation clinique soigneuse, et à un bilan métabolique et hormonal lorsque ce dernier parait justifié. Le traitement oral sera utilisé en première intention dans la plupart des cas, sauf cause hormonale, ou psychologique relevant d’une psycho-sexothérapie. La place du conseil psycho-sexuel restera cependant importante, et la détresse qu’induisent souvent des problèmes d’érection est telle, que longtemps encore le médecin devra faire un effort tout particulier d’humanisme vis à vis de ce type de consultants. Enfin, les limites et contre-indications des médicaments oraux font qu’il restera certainement de nombreuses indications pour les autres traitements des dysfonctions érectiles.

références

1. WW DINSMORE, D.K. ALDERDICE. Vasoactive Intestinal Polypeptide and phentolamine mesylate administered by auto-injection in the treatment of patients with erectile dysfunction resistant te, the other intracavemosal agents. Brit. J. Urol. 1998, 81 : 437-440

2. H. PORST. Transurethral Alprostadil with MUSE vs intracavernous Alprostadil. A comparative study in 103 patients with erectile dysfunction. Int. J. Impot. Res. 1997, 9 : 187 – 192

3. J. BUVAT, A. LEMAIRE, J. RATAJCZYK. Dysfonctions érectiles: la révolution du Sildénafil. Sexologies, Janvier 1999, sous presse.

4. A. MORALES, C. GINGELL, M. COLLINS, RA. WICKER, I.H. OSTERLOH. Clinical safety of oral sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction. Int. J. Impot. Res. 1998, 10: 69-74.

H. PADMA-NATHAN, J.G. MAC MURRAY, R.R. ROSEN, R.W JOHNSON, C.J. SCHULTZ, D.D. RUFF and the Apomorphine Study Group. Long-term safety and efficacy of apomorphine SL in patients with Male Erectile Dysfunction. Int. J. Impot. Res. 1998, 10, suppt 3 : 556

6. 1. GOLDSTEIN, D. FERGUSON, Vasomax Study Group. Efficacy and safety of oral phentolamine (Vasomax) for the treatinent of erectile dysfunction using a crossover design. Int. J. Impot. Res. 1998, 10, suppt 3 : 561

L’assistance médicale a la procréation (amp) peut-elle résoudre tous les problèmes d’infertilité masculine ?

J.F GUERIN

Laboratoire d’Histo-Embryologie et Biologie dé la Reproduction
8, Avenue Rokfeller
Lyon 8ème, 693T3
Lyon Cedex 08

Les traitements médicaux qu’on peut proposer à un homme chez qui la spermatogenèse est défaillante n’ont guère progressé depuis une trentaine d’années, la plupart des essais contrôlés concernant tel ou tel médicament, n’ayant pas montré d’efficacité supérieure à celle du placebo ! Il y a quelques années, une étude menée par le groupe d’Acosta (1) avait suscité quelques espoirs : l’injection de doses quotidiennes de FSH urinaire purifiée paraissait améliorer le pouvoir fécondant des spermatozoïdes, sans modifications ni du profil hormonal ni -observation plus surprenante – des caractéristiques du sperme. Malheureusement, l’étude ne comportait pas de groupe témoin, et ses résultats prometteurs n’ont pas été confirmés depuis. Au contraire, l’avènement de la micro-injection intracytoplasmique ou ” ICSI “, bien qu’ayant à l’origine suscité de nombreuses réticences, même chez les andrologues, s’est rapidement imposée comme la méthode de choix dans les situations d’infertilité masculine sévère. Bien sûr, d’aucuns se sont inquiétés d’un désintérêt qui pourrait rapidement s’installer, à poursuivre des recherches sur le spermatozoïde et sur l’interaction gamétique, puisque de toutes façons, ” l’histoire ” se terminera par la réalisation d’une ICSI. On peut noter que ces craintes, quoique justifiées, se sont finalement révélées partiellement infondées. De même, on pouvait redouter que l’examen andrologique, accompagné d’investigations para-cliniques minimales, soit négligé pour les mêmes raisons. Curieusement, en repoussant toujours plus loin les limites de l’ICSI, les biologistes ont remis à l’honneur l’andrologie chirurgicale, puisque les prélèvements testiculaires (TESE) suivis d’ICSI sont de plus en plus fréquents.

Une question est toujours d’actualité : comment prédire au mieux le succès d’une TESE dans les situations d’azoospermie non obstructive, et quelle stratégie adopter dans les programmations respectives du prélèvement testiculaire et de la ponction folliculaire ? Passé le bel optimisme affiché initialement par certains auteurs (2), et à partir de la littérature abondante consacrée à ce sujet au cours

des dernières années, il ressort qu’une valeur élevée de FSH plasmatique associée à une hypotrophie testiculaire, constituent des facteurs péjoratifs – ce qui ne surprendra personne -. Mais beaucoup d’andrologues ont dans leur série personnelle des exemples de ponctions positives dans ce contexte pourtant défavorable ; réciproquement, dans le cas où le volume testiculaire ainsi que la FSH sont normaux, on n’est pas à l’abri d’un blocage de la spermatogenèse, en cours de méiose par exemple. La pratique systématique d’une biopsie ” diagnostique “, préalable à la TESE, est encore discutée par certains. Il est évident qu’un résultat totalement négatif, où aucun spermatozoïde ni spermatide allongée ne sont visibles, évitera une stimulation suivie d’une ponction folliculaire inutile (et il ne faut pas négliger l’impact d’une ponction testiculaire ” blanche “, alors qu’une dizaine d’ovocytes viennent d’être recueillis chez la partenaire, sur la vie relationnelle du couple !)

Cependant, a contrario, le fait de trouver quelques spermatozoïdes dans le prélèvement, ne garantit pas le succès de l’opération qui sera renouvelée quelques mois plus tard (on ne doit pas non plus négliger l’effet iatrogène de chaque intervention sur un testicule fragilisé). Bien sûr, on peut penser qu’il suffit de congeler ces spermatozoïdes collectés à l’issue de la ponction exploratrice. Mais si ces gamètes sont très peu nombreux et pratiquement tous immobiles (comme c’est souvent le cas), on ne doit guère avoir d’illusions quant à la mobilité après décongélation. Or des travaux récents montrent qu’en cas d’immobilité totale des spermatozoïdes, même d’origine testiculaire, les taux de succès en ICSI sont sévèrement diminués.

Si aucun spermatozoïde n’est présent dans le prélèvement biopsique, est-il licite d’injecter des spermatides rondes, voire des formes encore plus immatures ? Les problèmes sont en fait multiples : en premier lieu, certains auteurs, comme Silber, contestent fortement la réalité de la présence de spermatides rondes lorsqu’aucun spermatozoïde n’est retrouvé dans une biopsie. Ensuite, quand bien même des spermatides seraient présentes, leur repérage n’est absolument pas évident, comme l’ont montré récemment plusieurs études avec la technique de l’hybridation in situ (FISH), et quoiqu’en affirment certains auteurs, très contestés par la communauté scientifique. Enfin, des travaux également récents n’incitent pas à l’optimisme, puisqu’ils relatent un taux de grossesse évolutive catastrophique après micro-injection de spermatides (3).

Pour terminer, j’évoquerai une question qui préoccupe depuis quelques années bon nombre de médecins de la reproduction: on sait que certaines azoospermies ou oligozoospermies sévères sont dues à des microdélétions d’un gène porté par le chromosome Y (en général : AZFc). Ces mutations étaient ” génétiquement léthales ” avant l’avènement de l’ICSI, puisque leurs porteurs étaient stériles. Ce n’est plus le cas aujourd’hui, et on pourrait se demander si leur transmission aujourd’hui possible, peut aboutir à une élévation significative de leur fréquence dans les générations futures (4). Une équipe vient de se pencher sur cette question (5), en proposant un modèle mathématique avec 2 variables: d’une part, la fréquence d’apparition de novo de microdélétions dans la région AZFc ; d’autre part, la fécondité relative (FR) des hommes ayant une microdélétion (égale au rapport entre le nombre moyen d’enfants obtenus dans ce groupe grâce à l’ICSI, et celui observé dans la population générale). D’après leur modèle, si FR = 0,5 (valeur ” réaliste “), on aboutirait à un doublement du nombre d’hommes porteurs de la microdélétion au bout de 5 générations, suivi d’un équilibre. Cependant, si FR = 1 (C’est-à-dire si l’ICSI devient encore plus performante !), ce nombre serait multiplié par un facteur 10 en 9 générations, et tendrait vers … 100% de la population masculine. L’andrologie paraît promise à un bel avenir !

références

(1) Acosta A.A., Khalifa E., Oehninger S.O. – Pure human follicle-stimulating hormone has a role in the treatment of severe infertility by assisted reproduction: Norfolles total experience. Hum. Reprod., 1992, 7: 1067-1072.

(2) Silber Sj., Van Steirteghem A.C., Devroey E – Sertoli cell only revisited. Hum. Reprod., 1995,10: 1031-1032.

(3) Ghunaim S., Shaban M.A., Dakkak A. et al – The outcome of round spermated injection in assisted reproduction. Hum. Reprod. : Abstracts of the 14th Annual meeting of ESHRE, Gôteborg 1998: 180, pp 90-91.

(4) Mark D., Johnson M.D. – Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility : recommendations for genetic counseling and screening. Fertil. Steril., 1998, 70: 397-411.

(5) Kremer J.A.M., Tuerlings J.H.A.M., Borra G. et al – Does intracytoplasmic sperm injection lead to a rise in the frequency of micro-deletions in the AZFc region of the Y chromosome in future generations ? Hum. Reprod., 1998, 13 : 2808-2811.

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