SMR

Paris, 14 mars 2002

Compte rendu par Jean Marie Antoine

J.M. ANTOINE (Paris) a développé le thème « Antagonistes du GnRH et stimulation en FIV : est ce un réel progrès ? » Toutes les études publiées à ce jour ont cherché à établir la non-infériorité des antagonistes par rapport aux agonistes en terme de grossesses obtenues. Cependant, aucune n’a la puissance nécessaire pour pouvoir tirer cette conclusion : en effet, une étude comparative destinée à montrer une différence de 5% du taux de grossesse dans la zone des 20% nécessite au minimum 1.200 femmes dans chaque groupe. La méta-analyse d’Al-Inany et Aboulghar (Cochrane Database Syst Rev 2001) a identifié cinq essais acceptables sur le plan méthodologique ayant randomisé un groupe antagoniste fixe débuté le 6ème ou 7ème jour de stimulation (n =1.211) et un groupe agoniste long débuté en phase lutéale (n = 585).
On observe sous antagoniste (par rapport au groupe agoniste) des réductions significatives :
- de la durée de stimulation par gonadotrophines : de 1,1 jours,
- de la durée totale du traitement : de 20,7 jours,
- du nombre d’ampoules de gonadotrophines : de 3,3,
- de l’estradiol plasmatique le jour d’hCG : de 570 pg/ml,
- du nombre d’ovocytes : de 1,8
- et des taux de grossesses par cycle (25% contre 30%), par ponction (28% contre 33%) et par transfert (30% contre 35%).
. Par contre les proportions de cycles annulés et de pics spontanés de LH, les nombres d’embryons totaux et replacés, les taux de fausses-couches et de grossesses multiples ne sont pas significativement différents.
. Fait capital, le risque d’hyperstimulation ovarienne sévère est divisé par 3 (0,82% sous antagonistes
contre 2,22% sous agonistes – p<0,01).

J.A. GARCIA VELASCO (Madrid) a ensuite parlé des cultures embryonnaires prolongées en posant la question : faut-il revenir à la coculture d’endomètre autologue ?
L’implantation constitue toujours le principal facteur limitant des succès en AMP. Les intérêts du transfert au stade blastocyste sont une meilleure sélection embryonnaire, une meilleure synchronie endomètre – embryon, la réduction du nombre d’embryons transférés et de grossesses multiples, le taux plus élevé d’implantation par embryon et les applications au DPI.
Dans son expérience, les cocultures sur tapis cellulaire et les milieux séquentiels donnent des taux comparables autour de 50% d’obtention de blastocystes. Pour cette équipe, les avantages de la coculture sur cellules endométriales sont leur obtention facile, la sécurité, leur caractère physiologique, la facilité des cultures et les bons résultats obtenus. Les principaux facteurs d’échec sont la réponse insuffisante à la stimulation, un protocole manquant de LH, l’âge de la femme, la qualité insuffisante du sperme, des conditions non optimales de laboratoire et le rythme de division observé : plus il est rapide, plus les chances d’implantation sont élevées. Les principaux problèmes restant à régler sont l’amélioration des conditions de culture in vitro et la congélation des blastocystes surnuméraires.

C. GIORGETTI (Marseille) a évoqué la question du transfert de l’embryon unique pour la prévention des grossesses multiples en FIV ? Le Workshop du groupe de Capri (Mai 2000) a fixé l’objectif de réduire l’incidence des gémellaires en FIV / ICSI de 25-30% à 12-15% et suggéré le transfert d’un embryon unique si trois conditions sont réunies : âge de la femme inférieur à 34 ans, 1er cycle de transfert et au moins un embryon de qualité parfaite disponible.
Les différentes méthodes d’évaluation du potentiel implantatoire de l’embryon ont été rappelées : évaluation de la morphologie de l’ovocyte, cinétique de la fécondation, morphologie de l’embryon.
Différents scores ont été proposés, dont celui de l’auteur (de 0 à 4 à J2) reposant sur le caractère segmenté ou non de l’embryon, son stade à 4 cellules ou non, avec tous les blastomères réguliers ou non, absence ou présence de fragments anucléés. Sur 957 transferts d’un seul embryon analysés rétrospectivement (avec souvent un seul embryon disponible pour le transfert), un taux d’implantation de 18,7% avait été obtenu dans sa série chez les femmes de moins de 34 ans.
Peu d’études prospectives ont comparé le transfert électif d’un seul embryon versus deux dans une population de femmes sélectionnées. Sur une petite série, GERRIS (Hum. Reprod.1999) a rapporté dans un premier cycle de transfert chez des femmes de moins de 34 ans avec au moins deux beaux embryons, 38,5% de grossesses évolutives après transfert d’un embryon et 74% après transfert de deux embryons. Surtout MARTIKAINEN sur une série plus importante (Hum. Reprod. 2001) a obtenu 28,3% de grossesses cliniques avec 5% de gémellaires monozygotes après transfert d’un embryon contre respectivement 32% et 32,5% après transfert de deux embryons. La perte en taux de grossesse n’est donc dans cette série que de 4%, mais le taux de multiples est divisé par 6.
En pratique, en suivant les recommandations de l’ESHRE le transfert sélectif d’un seul embryon ne concernerait que moins de 10 % des transferts, du fait du nombre des embryons de qualité non optimale et des fréquents refus des couples. Les voies d’amélioration pourraient passer par un élargissement des indications notamment en ce qui concerne l’âge, une amélioration du potentiel implantatoire de ces « embryons uniques » et/ou la culture prolongée systématique avec transfert électif d’un seul blastocyste de bonne qualité. Pour l’instant cette stratégie n’est proposée de principe que chez les femmes très demandeuses d’une grossesse unique (ayant déjà plusieurs enfants) ou présentant une contre-indication particulière à la grossesse multiple (cardiopathie, utérus malformé ou multicicatriciel), après information sur les risques d’absence de replacement et de grossesse gémellaire monozygote.

Un large débat a ensuite été mené sur le thème « Faut-il opposer gonadotrophines urinaires et recombinantes ? »
D. DORMONT (Neurovirologue, Fontenay-aux-roses) a rappelé l’historique des connaissances actuelles au sujet du risque prion en général. En ce qui concerne les gonadotrophines, la présence d’un agent de type prion n’a jamais été constatée dans les urines à l’exception d’une observation de R. GABISON, non retrouvée par d’autres. Sur le plan clinique, aucun cas suggérant la transmission d’un tel agent par un traitement d’induction de l’ovulation n’a été rapporté à ce jour. Cette constatation ne permet cependant pas d’écarter totalement le risque, du fait de la très longue latence possible de l’agent infectieux.
Le risque potentiel de transmission dépend à la fois de la source de matière première utilisée (urines de femmes ménopausées ou cultures de cellules d’ovaire de hamster chinois) et des différentes étapes du processus de fabrication. Avant l’autorisation de mise sur le marché de chaque molécule nouvelle, une enquête particulièrement rigoureuse est effectuée sur ces points, avec avis d’une commission de spécialistes virologues. Cette procédure officielle lourde constitue donc une protection au moins partielle des prescripteurs sur le plan médico-légal. Actuellement, toutes ces données font recommander plutôt l’utilisation de produits recombinants, tout en sachant que ceux-ci comportent aussi leurs propres éléments de risque liés aux produits biologiques d’origine animale intervenant dans leur fabrication.
P. BOUCHARD (Paris) a traité des efficacités comparées des hMG et FSH en stimulation, IAC et FIV / ICSI. Il a conclu que, malgré les très importants et nombreux travaux effectués dans ce domaine, les différences observées en terme d’efficacité clinique entre les différentes préparations sont au niveau individuel faibles voire négligeables.
Le débat se recentre donc essentiellement sur leurs niveaux respectifs de sécurité sanitaire et de prix.

F. IZADYAR (Utrecht – Pays-bas) a rappelé ses travaux fondamentaux sur le rôle de l’hormone de croissance (GH) sur la maturation in vitro de l’ovocyte chez le bovin. Dans ce modèle, il a pu démontrer que la GH améliore la maturation cytoplasmique et la capacité d’éclosion du blastocyste.
La FSH et LH, contrairement aux données classiques, ne seraient pas indispensables pour la maturation nucléaire et cytoplasmique de l’ovocyte. Les constatations sont variables selon les espèces, les auteurs et les préparations utilisées. D’autres facteurs pourraient se substituer à FSH / LH, dont l’IGF1 et la GH. D’après l’auteur, celle-ci jouerait chez le bovin un rôle dans la maturation nucléaire et cytoplasmique, ne passant pas par l’IGF1 mais par la redistribution des granules corticaux (plusieurs publications dans Molecular Reprod. Dev.).
Chez la femme, il existe des récepteurs à GH au niveau de la corona radiata. Cependant, les femmes sans GH ou avec anomalie des récepteurs à la GH ont des grossesses sans problème (syndrome de Laron). Par ailleurs, la plupart des études utilisant de la GH ou du GRF chez les mauvaises répondeuses se sont avérées décevantes sauf celle de SCHOOLCRAFT (1997), dans laquelle il reste difficile de faire la part de ce qui revient à la GH et aux autres mesures thérapeutiques associées dans sa série.
A. HAZOUT (Paris) a envisagé à partir des travaux d’IZADYAR une application différente de la GH en AMP. Il a présenté les résultats préliminaires d’une étude randomisée en double aveugle contre placebo chez des femmes avec status ovarien normal mais dysmorphie ovocytaire (au moins deux critères strictement définis) en ICSI. Sur une courte série non encore publiée, ses résultats sont en faveur de la co-utilisation de GH (SAIZEN SERONO) chez ce type de patientes. Un élargissement de cette évaluation à d’autres centres sera à envisager dans un second temps.

J. MANDELBAUM (Paris) a fait le point sur la question des cellules souches d’origine embryonnaire. Face au problème des maladies dégénératives, la thérapie cellulaire ouvre une nouvelle voie : l’embryon source de cellules ES et l’ovocyte support du clonage thérapeutique deviendraient le matériau des médicaments du renouveau tissulaire.
Durant les premiers jours suivant la fécondation, toutes les cellules sont totipotentes : implantées dans l’utérus, chacune d’elles donnerait naissance à un organisme entier. A partir du stade blastocyste pré-implantatoire, les cellules du bouton embryonnaire sont pluripotentes : incapables de redonner seules un organisme entier, mais capables de se différencier dans les 3 lignées.
Dans tous les tissus et organes de toutes les espèces, certaines cellules n’atteignent pas le stade final de différenciation et demeurent en l’état : cellules multipotentes (plusieurs types cellulaires) ou unipotentes (spermatogonies).
Une cellule souche (stem-cell) est une cellule unique car elle possède à la fois la capacité de se dupliquer (auto-renouvellement) et la possibilité de se différencier en cellules spécialisées sous l ’influence de certains signaux.
Les seules cellules souches pluripotentes susceptibles de donner naissance à la plupart des 200 types cellulaires connus sont :
. les cellules germinales primordiales (EG) issues de l’ébauche gonadique,
. et les cellules souches embryonnaires (ES), issues en culture du bouton embryonnaire (MCI) du blastocyste et capables d’une prolifération illimitée sur un tapis de fibroblastes (LIF chez la souris). En fonction des conditions de culture et des facteurs de croissance utilisés, elles se différencient en divers types cellulaires mais il existe deux facteurs limitant majeurs :
. leur immunogénicité nécessitant des traitements anti-rejets chers, avec des effets secondaires et d’efficacité variable,
. leur pouvoir tumorigène : au cours des expériences chez le rat, plusieurs animaux sont décédés de tératomes. Les cellules différenciées produites à partir de cellules ES devront donc être totalement purifiées afin d’éliminer toute cellule immature pluripotente, susceptible de former un tératome.
La thérapie cellulaire des maladies neuro-dégénératives fait appel chez l’homme à l’injection de précurseurs, les neuroblastes fœtaux et tente de traiter 2 grands types de maladies :
. celles où la cellule apporte un neurotransmetteur indispensable (Dopamine dans le Parkinson) : greffe médicament,
. celles où la cellule greffée doit remplacer en lieu et place la cellule relais anatomique de l’information qui est lésée (chorée de Huntington) : greffe prothèse.
L’accroissement des sources de cellules ES humaines disponibles pourrait passer soit par les embryons surnuméraires d’AMP, soit par le don d’ovocytes.
A partir de 40.000 ponctions annuelles en FIV / ICSI en France, 22% soit 8.800 cycles avec congélation permettent la conservation de 4 embryons congelés en moyenne (35.200 au total). Les projections à partir des données actuelles montrent qu’environ 1,7% de tous les embryons congelés pourraient être donnés à la recherche, à la réserve près que la question n’a pas été posée aux couples dans ce sens, soit 600 embryons potentiellement donnés chaque année.
A partir des 771 embryons potentiellement donnés à la recherche fin 98 en France et stockés dans les cuves, il y aurait dans l’hypothèse large 200 et dans l’hypothèse restreinte 35 embryons susceptibles d’être à l’origine de cellules ES. C’est sans doute suffisant pour mener des recherches sur le fonctionnement des cellules ES, mais probablement insuffisant pour envisager une thérapie cellulaire avec une palette assez large de cellules souches pour y trouver le type histocompatible avec les sujets receveurs.
En ce qui concerne le clonage reproductif, l’expérience chez la souris et chez la vache montre un très mauvais rendement de la méthode associé à des taux très élevés de pertes fœtales et de morts périnatales, alors que naturellement ou après FIV ces pertes sont très rares.
Une autre difficulté majeure de l’application de cette technique serait le fait que la reprogrammation du noyau d’une cellule adulte ne peut se faire que dans l’ovocyte mature (maturation cytoplasmique). En dehors de tous les problèmes éthiques, on connaît déjà les difficultés extrêmes du don d’ovocytes en France. De toutes façons pour l’auteur, toute thérapie basée sur un apport ovocytaire devrait être interdite car elle ferait du gamète « femelle » une matière première industrielle, incompatible avec le respect de la dignité de l’être humain qu’est la femme.
Des cellules souches adultes ont été décrites depuis 10 ans dans la plupart des tissus (cerveau, moelle osseuse sang périphérique, vaisseaux, muscle squelettique, peau, épithélium digestif, pulpe dentaire, rétine, foie, pancréas). Elles semblent faire preuve de plasticité et sont à la base des premiers essais cliniques dans la maladie de Parkinson ou l’insuffisance myocardique.
En conclusion, on est donc encore loin de vraies solutions thérapeutiques. Les recherches doivent cependant se poursuivre avec l’aide des modèles animaux et des embryons surnuméraires humains.

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